深静脉血栓形成(Deep Vein Thrombosis, DVT)是严重威胁人类健康的血管疾病，近年来发病率持续上升，且具有高致残率和致死率。肥胖已被确认为DVT的重要危险因素，其核心机制之一在于破坏机体的纤维蛋白溶解(纤溶)功能。纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)是纤溶过程中的重要负调节因子。大量研究表明，肥胖患者血浆中PAI-1水平显著升高，从而导致纤溶功能受损并增加血栓风险。然而，尽管PAI-1长期被视为潜在的抗血栓治疗靶点，迄今仍无PAI-1抑制剂获批临床应用。

近期研究进一步揭示，肥胖状态下肝细胞是血浆PAI-1的重要来源。肥胖引发的代谢应激可促使肝细胞分泌更多PAI-1，从而直接导致纤溶功能下降。这提示肝脏在肥胖相关的血栓形成机制中发挥核心调控作用，但其具体分子机制此前尚未完全阐明。

2025年8月27日，西安交通大学吴岳教授团队在国际顶级期刊Blood在线发表题为“Targeting FXR in Hepatocytes: A Promising Approach to Enhance Fibrinolysis and Reduce Deep Vein Thrombosis Risk”的研究论文。该研究首次证实，肝细胞核受体—法尼醇X受体(FXR)在调控PAI-1表达中发挥重要作用。激活肝细胞FXR信号通路可显著降低PAI-1水平，从而改善纤溶功能、降低DVT风险。这一发现不仅揭示了肥胖相关DVT发生发展的新分子机制，也为临床抗血栓治疗提供了全新思路。针对FXR的在研药物有望成为改善纤溶、降低血栓风险的潜在选择，为精准化、靶向化抗血栓治疗开辟了新的方向。 

研究人员首先通过高脂饮食诱导小鼠肥胖表型，并进一步进行下腔静脉狭窄术(IVC)以诱导血栓形成。结果显示，肥胖小鼠的血栓负荷(通过血栓的长度和重量评估)显著增加。通过纤维蛋白形成与溶解实验，发现肥胖小鼠的纤维蛋白形成动力学保持正常，但其凝块溶解时间显著延长，提示肥胖可能导致小鼠纤溶功能受损。进一步分析显示，肥胖患者和小鼠的血浆中PAI-1水平显著升高，且与BMI呈正相关。肥胖小鼠肝脏中PAI-1蛋白及mRNA (Serpine1)的表达也显著增加。通过向肥胖小鼠的肝脏靶向注射AAV8-TBG-shSerpine1，研究者观察到血浆PAI-1水平及血栓负荷显著下降，表明肝脏分泌的PAI-1在血栓形成中发挥了重要作用。

图1. 高脂饮食诱导肥胖小鼠增加血栓形成风险

为进一步探讨肥胖小鼠血浆及肝脏PAI-1升高的机制，研究者对肥胖人类肝脏的单细胞RNA测序公开数据中的肝细胞进行了差异表达基因的KEGG富集分析。结果显示，在前十个显著富集通路中，胆汁酸分泌通路显著富集，且差异表达基因主要为FXR的靶基因。进一步分析也发现，在长期高脂饮食喂养的狒狒肝脏公开数据中，胆汁酸通路同样表现出显著富集。肥胖人类和狒狒的肝脏中，FXR (NR1H4)及其直接靶基因ABCB11和NR0B2的表达显著下降，提示FXR信号受抑制。相关性分析表明，SERPINE1与NR1H4、NR0B2和ABCB11之间存在显著的负相关性，这表明肥胖状态下肝脏FXR信号的抑制可能与血浆纤溶功能受损相关。

图2. 肥胖症中PAI-1上游调节因子的预测

基于JASPAR数据库的预测、双荧光素酶报告基因检测和染色质免疫共沉淀实验，研究者确认了PAI-1启动子中-761至-752 bp区域的FXR结合位点。接下来，研究人员在Fxr全敲和肝细胞特异性敲除小鼠中建立IVC血栓模型，结果显示，敲除小鼠的血栓负荷均显著增加，血栓溶解时间延长。为验证PAI-1在FXR介导的血栓形成中的因果关系，研究者对Fxr敲除小鼠注射肝靶向AAV-TBG-shSerpine1，发现血浆PAI-1水平和血栓负荷显著下降。 

图3. FXR与PAI-1启动子结合及FXR缺失对血栓形成的影响

综上，研究首次揭示了肝脏FXR通过转录调控PAI-1在纤溶功能和DVT形成中的重要作用。针对FXR的治疗策略可能具有改善纤溶功能和降低DVT风险的潜力。 

本研究由西安交通大学第一附属医院吴岳教授团队完成，西安交通大学第一附属医院吴岳、李铤、刘军辉教授为本文共同通讯作者，李柏林博士(成都市第三人民医院)为本文第一作者。本研究受到国家重点研发项目、国家自然科学基金面上项目的共同资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1182/blood.2024027772

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