小分子化合物可设计作用于广泛的靶点、干预多种病理过程，但也存在缺乏选择性，出现脱靶结合非特异性位点引起副作用等问题。免疫治疗大脑疾病具有前景性，但抗体通过血脑屏障进入大脑是个巨大的挑战。纳米抗体是一种来源于骆驼科动物体内、天然缺失轻链的重链抗体可变区，分子质量只有15  kDa，是分子质量最小的抗体，稳定性高，组织穿透性。通常认为纳米抗体无法到达大脑，但也有一些纳米抗体具备穿透血脑屏障的能力。

在中枢神经系统（CNS）中，谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，通过离子型受体和代谢型受体(mGluRs)发挥作用。位于突触后的mGlu1 和mGlu5参与谷氨酸突触反应，mGlu2、3、4、6、7和8主要位于突触前，并抑制各种类型突触的递质释放。在代谢型谷氨酸受体（mGluR）的多种亚型中，mGlu2、mGlu3 和 mGlu5 作为潜在靶点，为开发新型抗精神病药物提供了新的方向。2017年蒙彼利埃大学Philippe Rondard、Jean-Philippe Pin团队已经鉴定出靶向mGlu2受体的纳米抗体DN1、DN10和 DN13，其中DN1不能区分受体的不同构象，DN10具有部分激动剂的作用。

2025年7月23日蒙彼利埃大学Philippe Rondard团队在Nature杂志发表文章揭示了双价纳米抗体改善NMDA受体功能低下引起的行为障碍。

1 DN13-DN1快速穿透大脑增强mGlu2的活性，持续存在长达7天

为进一步提高DN13的亲和力，研究人员使用两种不同的连接子将DN13与DN1或 DN10进行融合，构建双价纳米抗体。结果发现，与单独DN13相比，双价DN13-DN1纳米抗体对mGlu2受体的亲和力增加了约10倍。药代动力学实验发现腹腔注射DN13-DN1纳米抗体后在血液中可持续存在8个小时。放射性同位素氚标记实验发现腹腔注射DN13-DN1纳米抗体(0.1%)4小时后在大脑达到高峰，可渗透到皮层和腹侧被盖区区域，持续时间长达1周。

图1、DN13-DN1快速穿透大脑增强mGlu2的活性

2 急性注射DN13-DN1纳米抗体改善NMDA受体功能低下相关行为障碍

PCP是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的非竞争性受体拮抗剂，引起NMDA受体功能低下，可诱导精神分裂症。出生后小鼠注射PCP后在成年期可出现认知功能障碍，侧脑室或腹腔注射DN13-DN1纳米抗体后均可改善认知功能障碍。侧脑室注射DN1纳米抗体并不能改善认知功能障碍。mGlu2/mGlu3拮抗剂LY341495可阻断DN13-DN1纳米抗体上述改善作用。更为重要的是，腹腔注射DN13-DN1纳米抗体发挥的改善作用可持续1周，而小分子mGlu2/mGlu3激动剂发挥的改善作用并不能持续1周。

GluN1敲除小鼠携带Grin1基因突变，导致大脑中含GluN1的NMDA受体数量减少，从而引起部分功能丧失。GluN1敲除小鼠的行为特征类似于低剂量NMDA受体拮抗剂诱发的行为障碍。单次腹腔注射(20 mg /kg)DN13-DN1纳米抗体可显著改善GluN1敲除小鼠的空间记忆障碍和感觉信息处理障碍，这周改善作用可持续1周。

将DN13 纳米抗体与Fc片段进行融合DN13 -Fc，产生类似于 IgG样抗体。然而，将DN13 -Fc注射到小鼠种并不能改善PCP模型小鼠和GluN1敲除小鼠的行为障碍，表明纳米抗体优于IgG样抗体，以靶向脑mGlu2受体改善相关缺陷。

图2、急性注射DN13-DN1纳米抗体改善NMDA受体功能低下相关行为障碍

3 慢性注射DN13-DN1纳米抗体改善NMDA受体功能低下相关行为障碍

上述研究表明急性注射DN13-DN1纳米抗体具有改善精神分裂症样动物模型的症状，在慢性低剂量注射DN13-DN1纳米抗体是否也具有类似作用？PCP模型小鼠在首次接受10 mg /kgDN13-DN1纳米抗体注射后连续4周，每周接受一次低剂量1mg /kgDN13-DN1纳米抗体后不影响内源性mGlu2受体前提下也能明显改善认知功能。这种慢性低剂量治疗方案也能显著改善GluN1敲除小鼠的空间记忆障碍和感觉信息处理障碍。

图3、慢性注射DN13-DN1纳米抗体改善NMDA受体功能低下相关行为障碍

总结：

本文通过对之前的纳米抗体进行优化开发双价DN13-DN1纳米抗体，可快速通过血脑屏障，在大脑中驻留时间可达7天，能够显著改善NMDA受体功能低下相关行为障碍。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09265-8

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