CAR-T

中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）预后较差，对于复发/难治性（R/R）疾病的患者，迫切需要有效的治疗选择。CD19 CAR-T细胞在治疗系统性弥漫大B细胞淋巴瘤中取得了显著成功，治疗CNSL也有不少报道证实可行且有效，但在CNSL患者中，CAR-T细胞治疗的反应和毒性与CAR-T细胞特征之间的关系尚不清楚。

因此法国学者开展研究，在tisagenlecleucel治疗的24例原发性和继发性CNSL患者中探索了CAR-T细胞及其扩增动力学对疗效和安全性的影响，近日发表于《Cytotherapy》。

研究方法&结果

研究方法：研究回顾性纳入2020年1月至2023年10月在巴黎Pitié-Salpêtrière医院接受tisagenlecleucel治疗的原发性和继发性CNSL患者。通过流式细胞术分析了输注产品、血液和脑脊液中的CAR-T细胞，包括CD4+和CD8+亚型以及PD-1的表达。

患者特征、疗效、安全性：共纳入24名患者（16名原发性CNSL和8名继发性CNSL），中位年龄66岁，中位随访时间为14.2个月。在输注后1个月（M1），总缓解率为54.2%（7名完全缓解CR和6名部分缓解PR），37.5%的患者出现疾病进展（PD），8.3%的患者疾病稳定（SD）。中位总生存期（OS）为14.7个月，中位无进展生存期（PFS）为4.5个月。79.2%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS；1例为3级），41.7%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS；3例为3-4级）。

患者反应与CD8+ CAR-T细胞扩增的关系： CD8+ CAR-T细胞的强健扩增与早期反应和更好的长期生存相关。在M1有反应的患者中，循环CD8+ CAR-T细胞的峰值计数显著更高（P=0.038）。通过ROC曲线分析，确定CD8+ CAR-T细胞扩增比值的cutoff值为1.87，预测M1反应的敏感性为100%，特异性为78%（P=0.03）。此外，强劲的CD8+ CAR-T细胞扩增与更长的OS和PFS相关（分别为35.5个月对比6.2个月[P=0.033]和24个月对比0.9个月[P=0.046]）。

CAR-T细胞在脑脊液中的分布：在输注后第一个月内，从13名患者中收集了21份脑脊液样本。与外周血相比，CAR-T细胞在脑脊液中的比例更高（P<0.0001），表明CAR-T细胞能够有效地迁移到中枢神经系统。此外，脑脊液中CAR-T细胞的比例与血液中的比例相关（P=0.002和0.0004），表明CAR-T细胞亚型在中枢神经系统和外周血中的动力学是平行的。

毒性与CAR-T细胞分布的关系：在CRS和ICANS的患者中，CD4+ CAR-T细胞的数量显著更高。在CRS 2-3级患者中，CD4+ CAR-T细胞的计数显著更高（P=0.046），并且在输注后第4天（D4），CRS 2-3级患者显示出更高的CD4+ CAR-T细胞计数（P=0.046）。此外，输注产品中PD-1表达的CD4+ CAR-T细胞比例更高（P=0.03）。

讨论&总结

CD8+ CAR-T细胞的扩增与治疗反应和长期生存相关：CD8+ CAR-T细胞的强健扩张与早期反应和更好的长期生存相关，强调了CD8+ CAR-T细胞在CNSL治疗中的重要性。

CD4+ CAR-T细胞与CRS的发展相关：CD4+ CAR-T细胞在CRS的发展中起着关键作用，可能有助于早期识别和管理CRS。

CAR-T细胞在中枢神经系统中的分布：CAR-T细胞能够有效地迁移到中枢神经系统，并且其在外周血中的分布可以反映在中枢神经系统中的活动，为通过外周血样本来监测CNSL患者的治疗反应提供了可能性。

研究意义：该研究通过对CNSL患者的研究，阐明了CAR-T细胞属性的临床意义。研究表明，高度增殖的CD8+ CAR-T细胞在引发早期反应机制中起着关键作用，最终实现持续缓解。此外，研究还强调了激活的CD4+ CAR-T细胞与毒性诱导之间的关键关联。这些发现为CAR-T细胞治疗CNSL的疗效和毒性提供了生物学证据，并强调了监测CAR-T细胞表型以预测疗效和毒性的重要性。未来的研究需要在更大的队列中验证这些观察结果，包括其他CAR-T产品中，并评估它们在早期管理复发和毒性方面的潜在获益。

参考文献

Cytotherapy. 2025 May 24:S1465-3249(25)00714-5. doi: 10.1016/j.jcyt.2025.05.005.

Tags： CD8和CD4 CAR-T细胞或与CAR-T治疗CNS淋巴瘤的疗效和毒性相关