免疫检查点抑制剂（ICIs）已被证实在多种实体瘤中具有显著疗效，特别是在具有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）的肿瘤中效果尤为显著。然而，大多数微卫星稳定（MSS）的直肠癌对单一ICI治疗表现出耐药性。放疗具有增强肿瘤免疫原性的潜力，可能通过调节肿瘤免疫微环境使MSS直肠癌对免疫治疗敏感，进而成为联合免疫治疗的理想平台。 近年来，抗PD-1单药治疗联合新辅助方案在直肠癌中显示出提高完全缓解率的潜力，但CTLA-4抑制剂是否能带来附加疗效尚未明确。前期研究显示，CTLA-4抗体能清除调节性T细胞，增强T细胞的原始激活，而PD-1抗体则减少T细胞耗竭，两者联合或序贯使用可能协同激活抗肿瘤免疫反应。

本研究是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，旨在评估双重ICIs——CTLA-4抑制剂伊匹单抗（ipilimumab）和PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）联合新辅助放化疗（CRT）治疗直肠癌的安全性与可行性。研究共纳入80例患者，随机分为接受传统CRT组和CRT加双免疫检查点抑制剂组。结果显示，两组在手术并发症发生率及再手术率方面无显著差异，双免疫抑制联合方案安全可行，且显示出一定的临床活性。

研究人员纳入符合条件的局部晚期直肠癌患者，并将患者随机分配（30:50）接受标准新辅助CRT（50 Gy放疗分次，配合口服卡培他滨）或在CRT基础上联合静脉注射伊匹单抗（1 mg/kg，第7天）及纳武利尤单抗（3 mg/kg，每2周一次，共3次）。术后手术切除于CRT完成后10至12周内进行。 主要观察点为合并双重免疫检查点抑制剂后手术安全性，包括手术并发症发生率及再手术率。次要观察点为临床及病理学治疗反应率，采用Dworak肿瘤回归评分以及磁共振肿瘤回归评分（mrTRG）评估。

结果显示，共纳入80名患者，30例接受CRT，50例接受CRT联合双免疫抑制剂。两组患者基线特征均衡，男性占61%，中位年龄60岁。所有患者均完成预定的新辅助CRT，联合组中伊匹单抗剂量完成率为100%，纳武利尤单抗完成率依次为98%、92%和80%。 手术完成率为86%。手术并发症发生率在两组均为77%，再手术率分别为8%（CRT组）和7%（联合组），差异无统计学意义（P>0.99）。90天内死亡率极低，仅联合组出现1例非免疫相关死亡。

图：临床与病理缓解及新辅助直肠评分

免疫相关不良事件方面，联合组Ⅲ级及以上不良事件发生率为30%，其中6%直接归因于免疫治疗，主要为肝炎、肌炎和腹泻，导致部分患者停药。所有患者均经历至少1次不良事件，无显著差异。 病理完全缓解（pathological complete response, pCR）率分别为CRT组30%及联合组22%，差异无统计学意义（P=0.44）。重大病理反应率（残余肿瘤≤10%）亦无显著差别。临床主要缓解率在联合组为71%，高于CRT组60%，但未达显著差异。 分子检测显示两组肿瘤均为MMR正常，KRAS、TP53等关键驱动基因突变频率相近，表明疗效差异较可能由治疗方案决定。

图：手术并发症与不良事件

图：完全缓解率

总之，本试验首次显示，CTLA-4与PD-1双重免疫检查点抑制剂联合标准新辅助CRT用于直肠癌患者，安全性良好，无显著增加手术相关并发症或再手术风险。免疫相关Ⅲ级及以上不良事件虽有出现但发生率低于既往报道，提示短程免疫治疗方案有助于降低免疫毒性风险。 尽管免疫联合治疗未显著提升完全缓解率，但双免疫抑制方案展示出一定的临床活性，未来仍需进一步优化免疫治疗剂量和时机。与总新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）中加入化疗的方案相比，本研究中未加入奥沙利铂等药物可能是影响疗效的因素之一。 目前多项随机试验正在探索不同免疫治疗与放化疗的组合策略，结果将为直肠癌免疫治疗的发展提供重要依据。未来研究还需结合生物标志物筛选，精准识别最可能获益患者。

原始出处

Laengle J, Kuehrer I, Kulu A, et al. Dual Immune Checkpoint Inhibition Plus Neoadjuvant Chemoradiotherapy in Rectal Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2025;8(8):e2527769. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.27769

Tags： JAMA Network Open：双重免疫检查点抑制联合新辅助放化疗治疗直肠癌的随机临床试验解析