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背景:全球结核病控制的一大挑战是耐药结核病的预防和管理。耐多药结核病(MDR-TB),即对异烟肼(INH)和利福平(RIF)的耐药性,引起了全球最多的关注,但对异烟肼耐药结核病(HR-TB)的研究较少。HR-TB是最常见的耐药结核病类型,被定义为对异烟肼耐药但对RIF敏感的结核分支杆菌复合体(MTBC)菌株。2019年,估计有110万(11%,范围6.5-15%)的结核病患者患有HR-TB,这一年的负担远远高于估计的465,000例耐RIF结核病(RR-TB)或耐多药结核病病例。与药物敏感的结核病相比,HR-TB患者有更高的耐多药结核病扩增机会、治疗失败和结核病复发率。此外,在几乎所有耐多药结核病病例中,在所有MTBC谱系和所有环境中,异烟肼耐药先于RIF耐药。因此,及早发现和管理耐多药结核病对于确保迅速启动适当的治疗至关重要,有助于防止治疗失败、出现更多的耐药性,包括发展为耐多药结核病。
表型药敏试验(DST)被认为是检测耐药MTBC的金标准。然而,它必须在MTBC分离株的纯培养上进行,并需要长达4-6周的结果。表型DST还需要复杂而昂贵的基础设施,以及训练有素和熟练的人员。在破译MTBC的基因基础方面取得了重大进展,这导致了快速分子检测的发展。其中一些技术还具有额外的优势,即能够以高灵敏度和高特异性检测对选定抗结核药物的耐药性。世界卫生组织已经批准了几种这样的分子诊断试验,包括用于检测RIF耐药性的Xpert MTB/RIF试验和Truenat MTB-RIF Dx,以及用于检测对RIF和INH耐药性的基因MTBDRplus线探针试验(LPA)。
线性探针分析(LPA)被称为MTBDRplus(德国内赫伦Hain Life Science GmbH),是一种快速分子诊断试验,用于检测MTBC以及对异烟肼和RIF的耐药性。第一个版本,基因类型MTBDRplus v1,仅对涂阳痰和培养阳性分离株有效。然而,第二个版本,基因型MTBDRplus版本2.0,由于其比版本1更高的敏感性,可以额外地在涂片阴性的临床标本上进行。该试验通过检测katG和inha基因的突变来鉴定异烟肼耐药性,这两个基因被认为是导致异烟肼大多数表型耐药性的原因。然而,越来越多的文献表明,这些基因的分布在不同国家之间以及在HR-TB和MDR-TB分离株之间有所不同。
目的:鉴于这种变异性和来自某些地理区域的有限数据,我们试图评估LPA在检测HR-TB病例中异烟肼耐药性方面的诊断性能,以确定其在埃塞俄比亚的实施情况。我们还试图使用LPA研究HR-TB病例中katG和inha突变的变异和频率。
方法:对2017年8月至2019年12月进行的第三轮埃塞俄比亚国家耐药调查(DRS)获得的结核分枝杆菌复合体(MTBC)临床分离株进行回顾性研究。评估MTBDRplus v2.0 LPA基因检测异烟肼耐药性的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值,并与分枝杆菌生长指示管(MGIT)系统的表型药敏试验(DST)进行比较。用Fisher‘s精确试验比较HR-TB和MDR-TB分离株之间LPA的性能。
结果:共纳入137株MTBC,其中HR-TB 62株,MDR-TB 35株,异烟肼敏感株40株。MTBDRplus Ver2.0基因型检测异烟肼耐药的敏感性分别为77.4%(95%CI:65.5~86.2)和94.3%(95%CI:80.4~99.4)(P=0.04)。MTBDRplus Ver2.0检测异烟肼耐药的特异性为100%(95%CI:89.6~100)。71%(n=44)的HR-TB和94.3%(n=33)的MDR-TB存在katG315突变。在4株(6.5%)HR-TB分离株中仅检测到inhA启动子区域-15位点突变,在1株(2.9%)耐药株中同时检测到katG315突变。
表1 基因MTBDRplus版本2.0 LPA在检测HR-TB分离株培养中异烟肼耐药性的诊断性能。
表2 MTBDRplus版本2.0 LPA在检测耐多药结核病分离株培养中异烟肼耐药性的诊断性能。
表3 HR-TB分离株对一线抗结核药物的敏感性模式(n=62)。
表4 用MTBDRplus 2.0试验检测到的HR-TB和MDR-TB分离株中异烟肼耐药突变的频率和变异。
结论:与HR-TB相比,MTBDRplus 2.0 LPA基因型在检测耐多药结核病患者异烟肼耐药方面具有更好的性能。KatG315突变是HR-TB和MDR-TB分离株中最常见的异烟肼耐药基因。应评估额外的异烟肼耐药突变,以提高MTBDRplus版本2.0在HR-TB病例中检测异烟肼耐药的敏感性。
原文出处:Moga S, Bobosha K, Fikadu D,et al.Diagnostic performance of the GenoType MTBDRplus VER 2.0 line probe assay for the detection of isoniazid resistant Mycobacterium tuberculosis in Ethiopia.PLoS One 2023;18(4)
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