John R. Speakman院士

亮点点评

2025年3月4日，能量代谢领域知名专家John R. Speakman院士在国际顶级学术期刊《Cell Metabolism》上发表题为“Ferroptosis in Adipose Tissue: A Promising Pathway for Treating Obesity？”的Preview亮点评述。Speakman院士对王福俤和闵军霞团队于2025年3月正式发表的《Cell Metabolism》研究论文“Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”【1】该研究已成为期刊当月阅读量最多论文（Most Read, Last 30 days）——30天阅读榜首；首次阐明脂肪组织铁死亡调控规律，全球首次提出“铁死亡信号ferroptotic signaling”新理论。

为纪念2025年世界肥胖日，Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism推出了一期聚焦“解码肥胖复杂系统”的特刊，该研究入选了该特刊。

荣获荣誉

据悉，王福俤/闵军霞教授这一重大发现，已荣获“2024年度中国肥胖研究十大突破性成果/发现”。

点评文章链接

DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.029

研究论文免费全文下载⏬链接

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00456-X

肥胖已成为当今世界面临的一项重大公共卫生挑战【2】（新英格兰医学杂志 2017）。现有的治疗方法主要包括饮食控制、手术干预以及调节食物摄入行为的药物等（如胰高血糖素样肽-1受体激动剂）。然而，这些疗法往往伴随着不良反应和有限的药效持续时间，因此亟需探索新型治疗靶点，以克服现有药物的局限性。

铁代谢和铁死亡与多种人类疾病密切相关，其中包括肥胖。研究发现，限制铁的吸收可以减少脂肪生成和产热。相反，在体外脂肪细胞成熟过程中，脂质过氧化（铁死亡的标志）需要通过谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）进行调控。然而，目前尚不清楚铁死亡途径在脂肪组织稳态中的具体作用及其在肥胖发生发展中的机制。

铁代谢和铁死亡与多种人类疾病密切相关，其中包括肥胖【5，6】（王福俤等，STTT，2025；王福俤等Cell Metabolism 2024）。研究发现，限制铁的吸收可以减少脂肪生成和产热【7】（王福俤团队合作成果，Advanced Science 2020）。相反，在体外脂肪细胞成熟过程中，脂质过氧化（铁死亡的标志）需要被谷胱甘肽过氧化物酶4（GPx4）控制。然而，目前尚不清楚铁死亡途径在脂肪组织稳态中的具体作用及其在肥胖发生发展中的机制。

最近，王福俤和闵军霞团队通过对肥胖个体和高脂膳食小鼠模型的脂肪组织进行研究，揭示了肥胖中铁死亡的特征【1】。他们发现，与正常组织相比，肥胖个体的脂肪组织中铁死亡特征显著减少，表现为较低的脂质过氧化和铁水平。这些发现促使研究者提出假设，认为铁死亡在脂肪组织中的作用可能与其他组织有所不同。

图1. 铁死亡信号促进脂肪细胞适应性产热

进一步研究发现【1】（图1），使用非致死剂量的RSL-3处理原代脂肪细胞，能够减少脂滴含量，并降低高脂膳食小鼠的脂肪组织含量，提示铁死亡信号通路的受损可能与肥胖的进展密切相关。通过蛋白质组学和氧化脂质组学数据的分析，研究者揭示了氧化脂质-HIF1α轴可能是铁死亡信号抑制脂肪细胞脂滴形成的下游途径。为了验证这一假设，研究者利用多种高脂膳食诱导的脂肪组织特异性敲除小鼠模型，评估了Hif1a、Acsl4以及Fth在体内脂肪组织稳态和肥胖进程中的调控作用，并提出了铁死亡信号通过Hif1a-c-MYC-PGC1β途径促进适应性产热的机制。此外，通过脂质组学鉴定，研究者发现氧化脂质（尤其是5,15-diHETE）是铁死亡信号的关键分子之一，能够通过靶向抑制HIF1α途径来恢复适应性产热。这一发现与脂质代谢物参与能量代谢和组织稳态的观点不谋而合【10】。

未来的研究将进一步探讨氧化脂质是否是调节能量代谢和其他生理过程的通用信号，以及如何精确靶向脂质代谢途径。这些发现有望为肥胖及其相关代谢疾病的治疗提供新的思路和干预手段。This study, together with previous studies mentioned above, sheds light on a broad spectrum of lipid metabo lites involved in the regulation of physiolog ical processes and paves the way for the development of novel lipid-based thera peutic interventions for various diseases.

参考文件

1. Xue Wang 王雪#,Qian Wu 吴谦#,Meijuan Zhong, Ying Chen, Yudi Wang, Xin Li, Wenxi Zhao, Chaodong Ge, Xinhui Wang, Yingying Yu, Sisi Yang, Tianyi Wang,∙ Enjun Xie, Wanting Shi, Junxia Min 闵军霞*, Fudi Wang 王福俤*.Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metabolism, 2024,37, 673–691.e7. https://doi.org/10. 1016/j.cmet.2024.11.010.

2. Afshin, A., Forouzanfar, M.H., Reitsma, M.B., Sur, P., Estep, K., Lee, A., Marczak, L., Mokdad, A.H., Moradi-Lakeh, M., et al.; GBD 2015 Obesity Collaborators (2017). Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N. Engl. J. Med. 377, 13–27. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1614362.

4. Qin Ru(茹琴)#, Yusheng L(李宇晟)i#, Xi Zhang(张溪)#, Lin Chen, Yuxiang Wu (吴钰祥)*, Junxia Min (闵军霞)* & Fudi Wang (王福俤)*. Iron homeostasis and ferroptosis in muscle diseases and disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Bone Research, 2025. 13(1): p. 27.

5. Liang Tao(陶亮)#, Xinquan Yang（杨鑫泉）#, Chaodong Ge（葛朝东）#, Peng Zhang（张鹏）#, Wenjian He, Xingbo Xu, Xin Li, Wenteng Chen, Yingying Yu, Huai Zhang, Suidan Chen, Xiaoyan Pan, Yunxing Su, Chengfu Xu, Yongping Yu（俞永平）, Minghua Zheng（郑明华）*, Junxia Min（闵军霞）*, Fudi Wang（王福俤）*. Integrative clinical and preclinical studies identify FerroTerminator1 as a potent therapeutic drug for MASH, Cell Metabolism, Volume 36, Issue 10, 2190 - 2206.e5 October 1, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.013

7. Jin Li, Xiaohan Pan, Guihua Pan, Zijun Song, Yao He, Susu Zhang, Xueru Ye, Xiang Yang, Enjun Xie, Xinhui Wang, Xudong Mai, Xiangju Yin, Biyao Tang, Xuan Shu, Pengyu Chen, Xiaoshuang Dai, Ye Tian, Liheng Yao, Mulan Han, Guohuan Xu, Huijie Zhang, Jia Sun, Hong Chen, Fudi Wang（王福俤）*, Junxia Min（闵军霞）* , Liwei Xie（谢黎炜）*. (2020). Transferrin Receptor 1 Regulates Thermogenic Capacity and Cell Fate in Brown/ Beige Adipocytes. Advanced Science. 7, 1903366. https://doi.org/10.1002/advs.201903366.

10. Chi, Z., Chen, S., Yang, D., Cui, W., Lu, Y., Wang, Z., Li, M., Yu, W., Zhang, J., Jiang, Y., et al. (2024). Gasdermin D-mediated metabolic crosstalk promotes tissue repair. Nature 634, 1168–1177. https://doi.org/10.1038/s41586- 024-08022-7.

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