NEMO/IKBKG基因编码的蛋白是NF-κB信号通路的核心调控因子，该通路在细胞存活、免疫应答和发育中起关键作用。NEMO/IKBKG基因突变会导致NF-κB信号通路功能异常，进而引发多种疾病，包括色素失调症（IP）、无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）、免疫缺陷（ID）以及IKBKG外显子5缺失自身炎症综合征（NDAS）等。由于NEMO/IKBKG基因的高度变异性，其基因型与表型之间的关联仍不明确。重庆医科大学附属儿童医院Yuan Ding 教授团队在本刊发表了题为“Clinical relevance of loss-of-function mutations of NEMO/IKBKG”的研究论文。本研究通过系统分析564例患者的临床数据，全面解析了NEMO/IKBKG基因突变的临床特征及其与疾病表型的关联。本文将带您深入了解这项研究的重要发现和意义。

01 突变类型与疾病分布

在564例患者中，色素失调症（IP）占78.0%，无汗性外胚层发育不良伴免疫缺陷（EDA-ID）占15.8%，免疫缺陷（ID）占5.0%，IKBKG外显子5缺失自身炎症综合征（NDAS）占1.2%。其中IP患者主要为女性（94.7%），而EDA-ID、ID和NDAS患者几乎全为男性。

02 临床特征

IP病人临床特征主要表现为皮肤异常（89.5%）、牙齿异常（33.8%）、中枢神经系统异常（25.2%）。EDA-ID患者则以牙齿异常（69.7%）、毛发异常（59.6%）、无汗症（47.2%）为主要表现。ID和NDAS患者分别以反复感染（100%）和自身炎症（100%）为主要特征(图1)。

图1TCPNEMO/IKBKG突变患者临床表现的热图分析 （原文中图2B）

对比IP和EDA-ID患者的外胚层异常，显示IP以皮肤和牙齿病变为主，而EDA-ID更常伴随免疫缺陷和汗腺异常。

03 突变热点区域

最严重的临床症状通常与锌指结构域（ZF）相关，常见于EDA-ID和ID患者。IP相关突变集中于CC1结构域，一般症状较轻。一些特殊突变，如E390RfsX5可同时导致IP、EDA-ID和ID，而c.1182_1183delTT和H413R则与多种临床表现相关。

图2 突变位点分布（原文中图5）

揭示了不同结构域突变与疾病严重性的关系，锌指结构域突变导致最严重的表型。

04 感染与免疫异常

细菌感染最常见（79.7%），病原体以分枝杆菌（22.7%）和链球菌（17.5%）为主。而DA-ID患者中，90.9%的高IgM综合征伴随低丙种球蛋白血症。

这项研究明确了NEMO/IKBKG突变与特定临床表现的关联，为理解NEMO/IKBKG基因突变的多样性及其临床影响提供了重要依据，同时该研究提出中枢神经系统异常应纳入IP诊断标准，并揭示了NDAS这一新疾病的特征。这些重要的研究结果未来有望指导基因检测和靶向治疗，改善患者预后，从而实现精准治疗。

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225000200

引用这篇文章：

Wang J, Shen K, Lou H, Zhou L, An Y, Zhao X, et al. Clinical relevance of loss-of-function mutations of NEMO/IKBKG. Genes Dis. 2025;12(5):101531.

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