对于潜在可切除的肺癌患者而言，新辅助治疗至关重要，是改善局部晚期肺癌患者整体预后的关键。肺癌新辅助治疗包括新辅助靶向治疗、新辅助免疫治疗及新辅助放化疗，在缩小肿瘤病灶、降低肿瘤分期方面展现出显著效果，从而提供更多手术计划，并有助于降低术后复发及远处转移的风险。多项队列研究已证实，相较于单纯手术治疗，新辅助治疗能够带来长期的治疗获益。

针对生物标志物检测在非小细胞肺癌患者术前新辅助治疗中的价值，小编整理了几个问题：1.非小细胞肺癌新辅助免疫治疗应用渐广，还需要关注基因检测吗？2.非小细胞肺癌新辅助免疫治疗前有必要检测PD-L1表达吗？3.EGFR突变NSCLC应用术前新辅助靶向治疗的情况如何？4.ALK融合NSCLC应用术前新辅助靶向治疗的情况如何？5.血液ctDNA监测在非小细胞肺癌围术期免疫治疗中起到什么作用？

本期的【绘真有约·大咖答疑】非常荣幸邀请到了诸城市人民医院——苏光森教授，针对上述问题做了简要解答。

绘真：1.非小细胞肺癌新辅助免疫治疗应用渐广，还需要关注基因检测吗？

苏光森教授：

是有必要的，因为这对选择治疗方案有帮助。像CheckMate 816和Neotorch等研究，参加的主要是EGFR、ALK基因没有发生突变（也就是野生型）的患者，而排除了EGFR和ALK变异的患者。其中，CheckMate 816是第一个在肺癌新辅助治疗方面取得阳性结果的III期研究，它发现化疗联合纳武利尤单抗，和只用含铂化疗相比，能让可手术切除的IB到IIIA期非小细胞肺癌患者，病情不进展、不复发的时间，也就是无事件生存时间明显变长，分别是 31.6 个月对比 20.8 个月；而且病理完全缓解率也大大提高了，分别为 24.0% vs. 2.2% 。这项研究不仅证明了免疫联合治疗在手术前使用效果很好，还让我们看到它能改善患者长期生存的希望。基于此结果，2023 年 1 月 17 日，NMPA批准了PD-1抑制剂纳武利尤单抗联合含铂双药化疗（每 3 周为一个周期，一共用 3 个周期），用于可切除的（肿瘤 ≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。

还有咱们中国原创的III期研究Neotorch，主要研究对象是中国IIIA-IIIB期的非小细胞肺癌患者。基于该研究，2023 年 12 月 26 日，NMPA批准了抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗适应症，继之特瑞普利单抗单药作为辅助治疗，用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC的成人患者。并且特瑞普利单抗的该适应症进入了最新医保目录。还有其他围术期III期研究CheckMate 77T和RATIONALE-315，入组的也都是EGFR、ALK野生型的患者。2024 年JTO发表的《早期可切除NSCLC新辅助和辅助治疗专家共识》明确指出：对于TKI治疗敏感的EGFR或ALK变异患者，不推荐进行新辅助免疫联合化疗或术后辅助免疫治疗。这说明在做新辅助和围术期免疫治疗之前，检测EGFR、ALK基因非常重要。

绘真：2.非小细胞肺癌新辅助免疫治疗前有必要检测PD-L1表达吗？

苏光森教授：

PD-L1表达状态与围术期免疫治疗的疗效密切相关。虽然很多针对围术期免疫治疗的III期研究都发现，不管PD-L1表达如何的非小细胞肺癌患者，接受免疫治疗都能有一定好处。不过PD-L1阳性的患者（也就是PD-L1表达 ≥1% 的患者），从免疫治疗中获得的好处更明显。

以首个新辅助免疫治疗的III期研究CheckMate816为例，这个研究发现，无论患者PD-L1表达情况如何，用免疫治疗联合化疗的这组患者，无事件生存期都要比单纯化疗的患者长。但是，如果仔细分析的话会发现，PD-L1阳性患者的无事件生存期改善得更明显。当肿瘤细胞的PD-L1表达水平（TPS）≥1% 的时候，风险比（HR值）是 0.41；TPS ≥50% 的时候，HR值只有 0.24。可要是PD-L1表达 <1%，HR值就是 0.85。从这些数据就能看出来，PD-L1的表达情况可以帮助我们预测新辅助免疫治疗的效果。

还有采用新辅助免疫+手术+辅助免疫治疗这种“三明治”治疗模式的CheckMate 77T研究，进行亚组分析后发现，在免疫联合化疗的这组患者里，肿瘤PD-L1表达 ≥1% 的患者，无事件生存期明显延长，治疗效果更好。肺癌相关指南以及共识也针对涉及NSCLC新辅助免疫治疗的患者，推荐进行PD-L1免疫组化检测。

绘真：3.EGFR突变NSCLC应用术前新辅助靶向治疗的情况如何？

苏光森教授：

Checkmate-816等研究提供了临床证据，支持无驱动基因突变的早期肺癌的新辅助免疫治疗。然而，目前还没有针对早期EGFR突变NSCLC的标准新辅助靶向治疗模式，近些年来，针对可切除非小细胞肺癌，术前靶向治疗方面开展了不少重要研究。初步数据显示一些新辅助靶药能让携带特定EGFR突变的NSCLC患者病情得到明显改善。

不过在 2024 年《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表了一项II期多中心临床研究，结果显示，用奥希替尼新辅助治疗可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC，没有达到 50% 的病理完全缓解（MPR）这个主要研究终点。虽说这给奥希替尼的前景带来了一些不确定性，但好在研究中没发现安全性问题，所以我们还是期待术前奥希替尼新辅助治疗的III期NeoADAURA结果的公布。

最近国内学者发布了一项长达 10 年随访的II期研究数据，是关于第一代EGFR-TKI吉非替尼用于II-IIIA期NSCLC新辅助治疗的。研究表明，和化疗相比，吉非替尼显示出了临床可行性，而且脑转移发生率也在可接受范围内。当然在术前使用吉非替尼这一做法，还有待在大规模临床试验中进一步验证。未来研究需关注长期生存数据，以优化治疗方案，让患者活得更久、生活得更好。

绘真：4.ALK融合NSCLC应用术前新辅助靶向治疗的情况如何？

苏光森教授：

首先，咱们得了解一下ALK融合。在非小细胞肺癌里，虽然ALK融合变异的发生率相对较低，大概在 3%-7%，但这类患者往往平均年龄比较低，复发风险高，脑转移发生率也高，预后相对较差。以往常用术后辅助化疗的方法来治疗这类患者，可结果不太理想，很难达到大家希望的 “治愈” 效果。还有围术期免疫治疗，到底能给患者带来多大好处，现在也还不太清楚。不过近年来，对于ALK阳性的非小细胞肺癌开展了一些新辅助靶向治疗，比如说，有ALNEO和NAUTIKA1等试验，就在专门研究新辅助阿来替尼对这类患者的治疗效果，显示出良好的耐受性和可行性。

近期在 2024 年的WCLC大会上，又有了新消息。有个叫LORIN的研究，这是一项前瞻性、单臂II期研究，主要是看洛拉替尼对潜在可切除和不可切除的ALK阳性III期非小细胞肺癌患者有没有用。研究人员给患者用 3 个周期的洛拉替尼进行诱导治疗，结果发现接受治疗的患者里，大部分人的病情都有了明显改善。主要病理缓解（MPR）率达到了 76.9%（10/13），还有 23.1%（3/13）的患者达到了病理完全缓解（pCR）。更为惊喜的是，原本被认为不能切除的患者，经过洛拉替尼诱导治疗后，71.4% 的人成功接受了转化手术，有了更好的康复机会。

从这些研究可以看出，ALK阳性非小细胞肺癌患者用ALK-TKI进行新辅助治疗，不仅能提高病情缓解的概率，而且患者对治疗的耐受情况也不错。现在相关的研究还在继续进行，未来有望为早中期ALK阳性NSCLC患者带来更多的治疗选择。

绘真：5.血液ctDNA监测在非小细胞肺癌围术期免疫治疗中起到什么作用？

苏光森教授：

先说一下什么是循环肿瘤DNA（ctDNA），简单解释，是由肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死过程中释放入循环系统中的DNA片段，对于我们了解肿瘤的发展情况、治疗效果以及预测肿瘤会不会复发等方面，都能发挥作用。非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受根治性切除手术后，有很多研究都聚焦在基于ctDNA的微小残留病灶（MRD）上。《实体瘤分子残留病灶检测共识》里的推荐意见2就明确提到，在结直肠癌、非小细胞肺癌还有乳腺癌这些疾病中，有充分证据表明MRD具有预后分层作用，临床价值较明确。

再说说围手术期免疫治疗。有不少研究发现，通过监测血液ctDNA，发现它和患者的无病生存期（DFS）关系密切。就拿CheckMate 816研究来说，使用纳武利尤单抗联合化疗的这一组患者，他们的ctDNA清除率能达到 56%，相比之下，单独化疗组的ctDNA清除率只有 34% 。而且不管是联合化疗组还是单独化疗组，只要患者的ctDNA被清除了，他们的病理完全缓解率（pCR）就会更高。旨在评估新辅助度伐利尤单抗联合化疗用于围术期NSCLC的AEGEAN研究，也得到了类似的结果，新辅助治疗期间ctDNA清除率和与较高的pCR和MPR率相关。另外，无论是否达到病理完全缓解（pCR），实现ctDNA清除的患者，其无事件生存期（EFS）都要比既没有实现ctDNA清除，也没有达到病理完全缓解的患者更长。与pCR状态相比，ctDNA清除能识别出更多EFS改善的患者。手术前的ctDNA清除与pCR一起作为EFS的替代终点，值得进一步探索。好了，感谢大家。

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