肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制（ICB）疗法，已经显著改变了转移性和固态肿瘤的治疗格局，且部分患者获得了持久的治疗反应。然而，绝大多数患者对这种治疗无效，突显出深入了解肿瘤治疗效果决定因素的紧迫性。一个关键的障碍是肿瘤相关血管的异常结构和功能，这些异常血管不仅妨碍免疫细胞的渗透，还促成了免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。目前的研究揭示了肿瘤血管生成与免疫活动之间的反向关联，肿瘤血管的异常形成通常会导致免疫抑制性微环境的加强，从而影响肿瘤的进展和免疫治疗的效果。因此，理解肿瘤血管生成与免疫反应之间复杂的相互作用机制，对于改善现有治疗方法、开发更有效的组合疗法至关重要。

2025年8月14日，华盛顿大学医学院Kyunghee Choi团队在《Nature Reviews Immunology》期刊上发表了一篇题目为：Linking tumour angiogenesis and tumour immunity的综述文章，总结了肿瘤血管生成与肿瘤免疫的相互关系，并探讨了如何通过血管正常化和免疫治疗的联合策略，优化癌症治疗效果。

肿瘤血管的特征

肿瘤血管与正常血管相比，具有明显的异常特征。肿瘤中的血管往往是扭曲、脆弱和不成熟的，缺乏足够的内皮细胞覆盖，导致血管功能不正常。随着肿瘤的快速生长，肿瘤内部的氧气和营养供应依赖于血管生成（angiogenesis）。这种血管生成是由肿瘤细胞和免疫抑制性细胞共同调控的，尽管它可以为肿瘤提供必要的营养，但也造成了不均匀的血液供应和氧气不足，进一步促进了肿瘤的恶性进展和转移。

肿瘤血管生成与肿瘤免疫之间的反馈调节

肿瘤中的异常血管不仅影响肿瘤的营养供应，还直接影响免疫细胞的渗透能力。肿瘤血管内皮细胞的功能失常会降低免疫细胞，特别是细胞毒性T细胞的渗透率，阻碍它们进入肿瘤区域。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞，如MDSCs和Treg细胞，进一步促进血管生成并加剧免疫逃逸。这种反馈机制形成了一个恶性循环，不仅推动肿瘤的生长和转移，还增加了治疗的难度。

图1：通过肿瘤血管与肿瘤免疫的相互作用形成免疫抑制的肿瘤微环境。

血管正常化改善抗肿瘤免疫

血管正常化是指通过调节肿瘤血管的生成，改善其结构和功能，使其恢复一定的功能性。与完全抑制血管生成不同，血管正常化旨在改善血管的血流量、减少血管通透性和肿瘤内部的低氧环境，这有助于提高肿瘤区域的药物输送效率，并使免疫细胞更容易渗透肿瘤组织。通过这种方式，血管正常化不仅能够直接抑制肿瘤生长，还能增强免疫系统对肿瘤的抗击能力。

图2：肿瘤血管正常化概述。

图3：抗血管生成治疗中血管正常化的作用机制。

血管正常化与免疫检查点抑制疗法的协同作用

免疫检查点抑制疗法（ICB）已经成为肿瘤免疫治疗中的重要手段，但单一的ICB疗法效果有限，特别是在肿瘤的免疫抑制环境下。结合血管正常化与ICB疗法，能够通过改善肿瘤血管的功能，使得免疫细胞能够更好地渗透肿瘤组织，同时减轻肿瘤微环境中的免疫抑制性因素。研究表明，这种结合治疗在多个肿瘤类型中显示出显著的疗效，能够提高肿瘤的免疫反应，改善患者的生存率。

图4：免疫检查点抑制疗法或LTβR激动剂联合治疗中血管正常化的作用机制。

当前抗血管生成策略的局限性、挑战和未来展望

尽管抗血管生成治疗在理论上能够“饿死”肿瘤，抑制其血管生成以限制肿瘤生长，但临床实践中，抗血管生成治疗常常伴随有显著的副作用，尤其是心血管并发症。同时，肿瘤常通过启动替代的血管生成途径来逃避抗血管生成治疗，例如血管内隔裂和血管模仿等。为了解决这些问题，未来的研究将需要开发更具选择性的抗血管生成药物，并寻找结合其他治疗手段的最佳治疗策略，以延长血管正常化的效果，提升治疗的持续性和有效性。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41577-025-01211-z

Tags： IF：60.9！Nature系列综述：结合肿瘤血管生成+免疫治疗，开辟肿瘤治疗新策略