明确代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中驱动肝纤维化的代谢靶点，对开发有效预防疗法至关重要。然而，目前对MASH中失调的代谢通路及其分子机制仍知之甚少。线粒体蛋白酶LON肽酶1（LONP1）在维持线粒体蛋白质质量监控和执行高度调控的蛋白水解反应中发挥关键作用。

2025年8月8日，安徽医科大学孙倍成独立通讯在 Journal of Hepatology 在线发表题为“Decreased LONP1 expression exacerbates MASH-induced liver fibrosis via elevated orotic acid levels”的研究论文。该研究采用小鼠肝纤维化模型、肝细胞特异性LONP1敲除小鼠模型及MASH患者肝活检组织。

通过转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析，筛选促进MASH诱导肝纤维化的潜在代谢物。结果显示MASH患者和小鼠模型中LONP1表达均显著降低。肝细胞特异性LONP1缺失导致二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）积累、乳清酸水平升高，并加剧MASH诱导的纤维化。相反，过表达LONP1或给予DHODH抑制剂可降低乳清酸水平，减轻小鼠MASH肝纤维化。机制研究表明，LONP1能以ATP依赖的方式选择性降解DHODH，从而降低乳清酸水平并抑制激活转录因子3（ATF3）介导的肝星状细胞活化。这些发现在MASH患者中得到验证：血浆乳清酸水平与肝脏LONP1表达呈负相关，而与纤维化基因表达及纤维化评分呈正相关。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是导致肝硬化的主要病因。其进展形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以坏死性炎症反应、加速性纤维化及高发的肝硬化与肝细胞癌风险为特征。该病累及3%-6%的成人群体，且发病率呈持续上升趋势，已成为全球重大公共卫生挑战。尽管目前有数种药物进入研发后期阶段，但针对肝纤维化的有效治疗手段仍显不足。鉴于MASH复杂的发病机制和显著的异质性，亟需深入解析驱动肝纤维化的分子机制。

肝星状细胞（HSCs）在肝纤维化进程中发挥核心作用。MASH状态下，受损肝细胞或免疫细胞释放的信号分子可激活HSCs。活化的HSCs通过表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及合成胶原蛋白，导致细胞外基质沉积和肝纤维化。MASH相关纤维化涉及HSCs与肝脏微环境中多种细胞成分（包括趋化因子、生长因子、活性氧簇及代谢产物）的复杂交互作用。作为全身代谢的核心器官，肝脏微环境富含多种影响纤维化进程的代谢产物（如乳酸和胆酸），这些物质可通过改变代谢重编程和转录因子活性显著调控HSCs活化，但仍有大量潜在代谢产物的作用机制有待阐明。

模式机理图（图片源自Journal of Hepatology）

Lon肽酶1（LONP1）是一种进化保守的线粒体ATP依赖性蛋白酶。作为线粒体蛋白质降解的核心调控因子，LONP1负责降解线粒体基质中的氧化损伤蛋白。该蛋白在机体生长、发育和衰老过程中起关键作用，其基因突变与CODAS综合征（脑-眼-牙-耳-骨骼异常综合征）相关。在肿瘤细胞中，LONP1通过调控细胞凋亡、线粒体能量代谢和氧化应激影响肿瘤进展。既往研究证实，LONP1调控的底物蛋白代谢失衡会导致肌肉功能障碍，其介导的线粒体代谢微环境可影响脂肪细胞特性，但线粒体蛋白水解酶及其调控的线粒体蛋白水解过程是否与MASH诱导的肝纤维化存在机制关联尚不清楚。

该研究提出假说：肝细胞LONP1可能通过未被发现的代谢产物介导途径调控MASH诱导的肝纤维化。通过构建肝细胞特异性LONP1基因敲除小鼠，该研究首次发现LONP1在调控乳清酸（OA）代谢中的关键作用。在MASH小鼠模型中，肝脏LONP1缺失导致二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）蛋白代谢障碍和OA代谢紊乱，从而加剧肝纤维化。相反，肝细胞特异性过表达LONP1或使用DHODH抑制剂可显著改善MASH小鼠肝纤维化。机制研究表明，LONP1通过选择性介导DHODH代谢维持OA低水平，进而抑制活化转录因子3（ATF3）介导的HSCs增殖与活化，最终阻止肝纤维化发生。该研究不仅揭示了线粒体蛋白水解调控在决定HSCs特性中的重要作用，还为肝细胞与HSCs之间通过线粒体蛋白酶调控的OA代谢建立新型互作机制提供了理论依据。这些结果提示LONP1介导的DHODH代谢过程可能成为MASH相关肝纤维化的潜在治疗靶点。

原文链接：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02379-7

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