代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）是全球范围内最常见的慢性肝病，影响着约32.4%的人口，其发病机制与肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关。近年来，研究逐渐揭示了肠道菌群-代谢物-肝脏轴在MAFLD发生发展中的核心作用。肠道菌群失调通过多种机制驱动肝脏脂质积累和纤维化，包括短链脂肪酸合成减少、TLR4/NF-κB炎症通路激活以及胆汁酸信号紊乱。此外，代谢组学研究进一步揭示了MAFLD患者体内游离脂肪酸积累、支链氨基酸异常升高以及线粒体功能障碍等特征性代谢紊乱，这些发现为疾病的精准分型和治疗提供了分子基础。随着多组学技术和人工智能的发展，MAFLD的诊断和治疗正迈向个体化时代，通过整合临床指标和代谢标志物，能够实现无创、高精度的疾病分期和治疗策略优化。

在研究方法上，本文通过系统检索PubMed、Springer Link和Science Direct数据库，筛选出1947篇相关文献，最终纳入140篇进行深入分析。研究采用多组学整合策略，结合16S rRNA测序、宏基因组测序和代谢组学技术，全面解析了MAFLD患者肠道菌群的组成和功能变化。通过靶向和非靶向代谢组学分析，研究人员鉴定了与疾病进展密切相关的代谢标志物，并利用机器学习模型评估了这些标志物的诊断价值。此外，研究还通过动物模型和临床试验验证了益生菌、粪便微生物移植（FMT）等干预措施对MAFLD的改善作用。这些方法的应用不仅揭示了MAFLD的复杂机制，还为开发新型治疗策略提供了科学依据。

图1 本研究文献筛选流程的流程图

研究结果显示，MAFLD患者的肠道菌群表现出显著的生态失调，其特征包括厚壁菌门与拟杆菌门比例升高、变形菌门和放线菌门丰度增加。在属水平上，促炎菌属（如大肠杆菌和Dorea）扩张，而产丁酸盐菌属（如Faecalibacterium和Coprococcus）显著减少。这些变化与疾病严重程度密切相关，尤其是在进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝纤维化的患者中更为明显。

表1 MAFLD患者肠道菌群的变化

代谢组学分析进一步揭示了MAFLD患者的脂质代谢异常，表现为游离脂肪酸积累、磷脂失衡（如磷脂酰胆碱/磷脂酰乙醇胺比例降低）以及支链氨基酸（如亮氨酸和异亮氨酸）水平升高。这些代谢紊乱不仅加剧了肝脏脂毒性，还通过激活mTOR等通路促进炎症和纤维化。此外，肠道屏障功能受损和胆汁酸信号失调也被证实是MAFLD进展的关键驱动因素。例如，次级胆汁酸比例下降削弱了FXR受体的负反馈调节，导致脂质合成增加和炎症反应加剧。

图2 肠道-肝脏轴和胆汁酸代谢在MAFLD中的作用机制

在治疗方面，研究发现益生菌（如乳酸杆菌和双歧杆菌）能够通过调节宿主代谢通路显著降低血清胆固醇水平，而特定菌株（如鼠李糖乳杆菌GG）还能通过激活FGF21-脂联素轴改善脂质代谢。多菌株益生菌组合（如VSL#3）通过抑制NF-κB通路和下调脂生成基因（如SREBP-1c和FAS）减轻肝脏炎症。

图3 葡萄糖转运、脂质合成和胰岛素信号通路的整合代谢网络

FMT作为一种新兴疗法，在临床试验中显示出修复肠道屏障和调节宿主基因表达的潜力，但其长期安全性和疗效仍需进一步验证。此外，饮食干预（如地中海饮食和生酮饮食）和运动也被证实能够通过重塑肠道菌群结构和改善代谢功能缓解MAFLD。药物研发方面，FXR激动剂（如奥贝胆酸）和GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）在临床试验中表现出显著的抗纤维化和代谢调节作用，为MAFLD的精准治疗提供了新选择。

综上所述，MAFLD的发病机制涉及肠道菌群失调、代谢紊乱和宿主免疫反应的复杂相互作用。多组学技术的整合为疾病的早期诊断和个体化治疗提供了新的思路，而针对肠道-肝脏轴的干预策略（如益生菌、FMT和靶向药物）展现出广阔的应用前景。未来的研究需要进一步明确菌群功能基因簇与宿主表型的因果关系，并通过人工智能驱动的动态建模优化治疗方案，从而有效阻断MAFLD向肝硬化和肝细胞癌的进展。

原始出处：

Wang L, Wang H, Wu J, Ji C, Wang Y, Gu M, Li M and Yang H (2025) Gut microbiota and metabolomics in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: interaction, mechanism, and therapeutic value. Front. Cell Infect. Microbiol. 15:1535638. doi: 10.3389/fcimb.2025.1635638

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