摘要

降钙素原是一种已被广泛认可的生物标志物，在重症患者管理中发挥关键作用，尤其在脓毒症的早期诊断和预后评估方面。在重症监护环境中，降钙素原水平升高主要由细菌感染引发全身性炎症反应所致，不过非感染性因素如严重创伤、烧伤及近期手术等也可能导致其升高。此外，肾功能不全、免疫抑制及某些肿瘤等患者特异性因素会使降钙素原水平的解读更为复杂，因此必须结合临床判断与生物标志物的动态监测。当前的应对措施包括采用降钙素原指导的抗菌药物管理方案，该方案已被证实可优化抗生素使用时长并减少不恰当的抗菌药物暴露。本报告探讨了重症患者降钙素原升高的潜在原因，并论述了当前及新兴的旨在减轻其后续临床影响的策略，从而改善患者预后。

一、引言

近几十年来，重症患者（尤其是脓毒症患者）的管理已转向更依赖生物标志物的方法，以指导治疗决策和预后分层。降钙素原是一种由 116 个氨基酸组成的肽，正常情况下主要由甲状腺 C 细胞产生，在血液中通常无法检测到或含量极低；然而，在细菌感染和全身性炎症反应时，其血清浓度会显著升高。细菌感染后降钙素原早期且动态的升高，使其成为重症监护病房中区分细菌性脓毒症与其他全身性炎症反应综合征病因的宝贵工具。本报告探讨了导致重症患者降钙素原升高的病理生理机制，重点分析感染性和非感染性原因，并进一步探讨当前用于管理降钙素原升高的应对措施，包括降钙素原指导的抗生素管理方案及针对非感染性触发因素的支持性措施。总之，理解这些原因及相应的应对措施，对于准确诊断、风险分层以及在多重耐药菌不断涌现的背景下合理使用抗生素都至关重要。

二、降钙素原的背景知识

在正常生理状态下，降钙素原由甲状腺 C 细胞产生，经加工形成降钙素（一种参与钙代谢的激素），因此其循环水平极低，通常低于 0.1ng/mL。然而，在细菌感染时，炎症细胞因子（包括 IL-1、IL-6 和 TNF-α）及细菌内毒素的全身性释放会刺激肝、肺、肾和脂肪组织等多个器官的甲状腺外组织产生降钙素原，导致血清水平升高。细菌感染后，降钙素原可在 3 至 4 小时内迅速升高，12 至 24 小时内达到峰值浓度，这使得它成为不仅可用于早期检测，还可用于监测治疗反应的动态标志物。此外，降钙素原的动力学变化（其升高和清除速率）与脓毒症的严重程度相关，并在预测重症患者预后方面具有价值。尽管 C 反应蛋白等其他生物标志物在多种炎症状态下常持续升高，但降钙素原对细菌感染的特异性相对较高，因为病毒感染通常会产生高水平的干扰素 -γ，从而抑制降钙素原的合成。尽管如此，由于多种非感染性疾病也可能导致降钙素原升高，因此解读降钙素原水平时必须结合患者的临床状况。

三、重症患者降钙素原升高的原因

A. 细菌感染与脓毒症

重症患者降钙素原水平升高的主要原因是细菌感染，尤其是脓毒症，它会引发强烈的全身性炎症反应。细菌病原体（尤其是革兰氏阴性菌）释放内毒素，激活免疫细胞上的 toll 样受体，随后诱导促炎细胞因子的产生，刺激甲状腺外组织合成降钙素原。已证实菌血症患者的降钙素原水平通常高于非菌血症感染患者，这凸显了该生物标志物在诊断严重感染和感染性休克中的作用。此外，研究表明降钙素原水平可作为脓毒症的早期预警指标，其升高与死亡风险增加和不良临床结局相关。动态监测降钙素原在评估感染进程中尤为有益：抗生素治疗期间降钙素原迅速下降与良好的临床结局相关，而持续升高或不下降则往往预示死亡风险增加。

B. 非感染性炎症状态

除细菌感染外，多种非感染性炎症过程也可导致重症患者降钙素原水平升高。例如，遭受严重创伤、术后应激、严重烧伤或体外循环手术的患者，由于这些情况固有的明显全身性炎症反应和组织损伤，可能会出现血清降钙素原升高。在这种情况下，组织损伤引起的细胞因子释放（不一定由感染驱动）可能会无意中刺激降钙素原的产生，从而使将降钙素原升高仅解读为细菌性脓毒症的指标变得复杂。此外，全身性炎症状态（如急性胰腺炎或复苏后综合征）也可能导致降钙素原升高，尽管其升高幅度往往低于真正的细菌感染。认识到这些非感染性原因至关重要，因为在没有实际感染的情况下误读降钙素原升高可能导致不必要的抗生素使用及相关并发症，包括 antimicrobial resistance。

C. 肾功能不全与清除障碍

影响降钙素原水平的另一个重要因素是肾功能不全，这在重症患者中较为常见。这类患者肾功能受损可能导致降钙素原清除减少，即使在没有活动性感染的情况下，也会导致血清浓度持续升高。血液透析和其他肾脏替代治疗方式通过改变降钙素原的消除动力学，进一步使解读变得复杂，因此需要在透析期间仔细安排血液样本的采集时间。慢性肾病或急性肾损伤不仅使患者易出现较高的基线降钙素原水平，还可能干扰感染和治疗期间观察到的动态变化，因此在评估降钙素原值时必须结合肾功能参数。因此，对于肾功能不全患者的降钙素原升高，必须谨慎解读，建议临床医生在该亚组中使用调整后的临界值，以避免对感染的存在或严重程度得出错误结论。

D. 其他促成因素

除感染、炎症状态和肾功能不全外，还有其他一些因素可能导致重症患者降钙素原水平升高。肿瘤性疾病（尤其是甲状腺髓样癌和某些神经内分泌肿瘤）已知可独立于感染产生和分泌降钙素原，从而模拟该生物标志物在脓毒症中的典型反应。接受免疫调节治疗（如抗胸腺细胞球蛋白治疗或细胞因子释放疗法）的患者，由于诱导的促炎环境，可能会出现降钙素原水平的短暂升高。此外，在免疫功能低下人群（例如重症癌症患者）中，恶性肿瘤或其治疗引起的基线炎症状态可能会升高降钙素原水平，这可能使感染诱导的炎症与疾病相关炎症的区分变得复杂。这些不同的病因强调了在重症监护环境中可能导致降钙素原升高的多种情况之间的复杂相互作用，并突出了临床医生在解读降钙素原水平时考虑整体临床背景的必要性。

四、降钙素原升高的应对措施

A. 降钙素原指导的抗生素管理

管理重症患者降钙素原升高最有效的措施之一是实施降钙素原指导的抗菌药物管理方案。这些方案利用降钙素原的动态监测来指导抗生素治疗的启动和停用，从而最大限度地减少抗生素过度使用并遏制 antimicrobial resistance 的发展。在实践中，对疑似细菌感染的患者启动经验性广谱抗生素治疗，随后通过降钙素原检测评估治疗反应。降钙素原水平的显著下降（通常定义为较峰值下降超过 80% 或降至绝对阈值以下（通常为 0.5ng/mL））可作为安全停用抗生素治疗的指标。多项随机对照试验表明，这种降钙素原指导的策略可以缩短抗生素治疗持续时间，且不会对患者结局产生不利影响，从而降低与长期抗生素暴露相关的风险，如肾毒性、艰难梭菌感染和多重耐药病原体的出现。

B. 与临床和实验室评估相结合

由于降钙素原升高可能由多种感染性和非感染性过程引起，因此其解读必须与其他临床和实验室数据仔细结合。建议临床医生将降钙素原水平与其他生物标志物（如 C 反应蛋白、白细胞计数）以及临床评分（如序贯器官衰竭评估评分和急性生理学与慢性健康状况评估评分）相关联，以提高诊断准确性。对于有肾功能不全等混杂因素的患者，可能需要进行额外调整，包括使用修正的临界值和相对于透析时间安排样本采集。在某些临床环境中，与依赖单一标志物相比，使用联合生物标志物面板已被证明可以更好地区分细菌性脓毒症和其他全身性炎症原因，从而指导更精确的治疗干预。这种多模式方法不仅有助于靶向抗生素治疗，还有助于在降钙素原水平升高归因于非感染性原因时避免不必要的治疗升级。

C. 方案实施与机构支持

成功应用降钙素原指导方案需要强有力的机构支持，包括用于订购、解读降钙素原检测结果并据此采取行动的标准化算法。有效方案实施的关键组成部分包括为临床医生提供定期教育和培训、实时决策支持系统，以及由专门的抗菌药物管理团队进行前瞻性审计和反馈。实施这些措施的机构不仅报告抗生素消耗量和相关成本有所减少，还报告患者结局有所改善，如重症监护病房住院时间缩短和抗生素相关不良事件发生率降低。此外，确保具备高灵敏度和快速周转时间的降钙素原检测方法至关重要，这对于在快节奏的重症监护环境中及时提供指导临床决策的信息必不可少。

D. 辅助和新兴疗法

除了指导抗生素治疗外，人们对探索降钙素原的治疗调节也越来越感兴趣。实验研究表明，降钙素原的免疫中和可能改善脓毒症模型的结局，这表明降钙素原靶向疗法可能具有辅助作用，尽管目前这些方法仍处于研究阶段。同样，对辅助药物（如维生素 D 补充剂，其潜在的免疫调节作用已被研究）的研究可能进一步优化脓毒症中的宿主反应并影响降钙素原动态，尽管此类干预的确切临床意义仍需进一步阐明。这些新方法与优化的降钙素原指导方案相结合，有望为重症患者提供更精细和个性化的管理策略。

五、讨论

重症患者降钙素原升高的多因素性质强调了理解潜在病理生理机制和依赖单一生物标志物进行临床决策的局限性的重要性。如上所述，降钙素原升高最常见的原因是细菌感染，其中细胞因子介导的降钙素原快速升高既是脓毒症的诊断工具，也是预后工具。然而，创伤、手术和其他生理应激引起的非感染性炎症反应也可升高降钙素原水平，如果不严格考虑临床背景，可能导致诊断模糊。此外，肾功能不全和某些恶性肿瘤等合并症可能加剧基线降钙素原水平或改变其清除动力学，进一步使解读复杂化。为了应对这些挑战，将降钙素原动态监测与全面临床评估相结合已成为指导抗菌药物管理的关键策略。降钙素原的动态变化而非单纯的绝对值，为感染轨迹和抗菌治疗效果提供了有价值的见解；降钙素原的急剧下降表明反应良好，而持续高水平可能促使重新评估治疗策略。这种连续评估与其他实验室标志物和临床评分系统相结合，可提高诊断准确性并允许更有针对性的干预。机构措施（如实施标准化降钙素原指导方案、临床医生教育和依从性监测）进一步说明了这种方法的益处，不仅在减少不必要的抗生素使用方面，而且在遏制多重耐药菌的出现和优化重症监护环境中的整体患者护理方面。尽管如此，尽管在将降钙素原纳入临床实践方面取得了显著进展，仍存在一些悬而未决的问题。关于特定患者群体（尤其是有肾功能衰竭或免疫抑制等混杂因素的患者）的最佳降钙素原检测临界值和时间安排仍存在不确定性，直接靶向降钙素原的新兴治疗干预的潜在作用仍是一个活跃的研究领域。因此，有必要继续研究和完善这些方案，重点是大规模、多中心研究，以进一步阐明降钙素原动态、病原体特异性反应和患者结局之间的相互作用。

六、结论

总之，重症患者降钙素原升高主要由细菌感染和脓毒症驱动，但多种非感染性疾病（包括创伤、大手术、烧伤和肾功能不全）也可能导致其升高。认识到这些不同的病因对于准确解读降钙素原值至关重要，从而确保对升高的水平进行适当管理。降钙素原指导的抗菌药物管理方案的出现为减少不必要的抗菌药物暴露和改善患者结局提供了经过临床验证的框架，而对辅助疗法的持续研究可能进一步增强其在未来的效用。最终，结合生物标志物动态监测、临床评估和其他诊断方法的全面且以背景为导向的降钙素原检测方法，是解决重症患者降钙素原升高的原因和应对措施的最有效策略。继续努力完善这些方案并整合新见解，无疑将有助于在重症监护环境中提供更个性化和有效的护理。

总体而言，在临床实践中谨慎应用降钙素原（结合完整的临床情况进行解读）仍然是早期检测和管理严重感染的有力工具，最终可实现更好的患者分层、优化的抗菌药物使用以及重症患者群体更好的临床结局。

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