阿尔茨海默病的临床特征是认知能力下降，包括记忆力和学习能力衰退，以及行为和人格改变。阿尔茨海默病的神经病理学特征包括淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和过度磷酸化tau蛋白在神经原纤维缠结（NFT）的中积聚。淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ斑块是下游NFT等一系列病理和异常的诱因。

但这个假说的一个关键挑战在于，很多无痴呆症状的高龄老人的大脑中存在与阿尔茨海默病患者相当的Aβ沉积。这是否意味着Aβ只是衰老的“无害结果”？

近日，《美国医学会杂志-神经病学》（JAMA Neurology）发表一项针对百岁老人大脑的研究，带来重要答案。研究结果显示，大多数百岁老人大脑内有Aβ沉积，而更高的Aβ负荷与认知能力降低有关；即使在最年长的个体中，Aβ和tau的相互作用也符合淀粉样蛋白级联假说。这意味着Aβ病理并非衰老的良性结果，而针对Aβ的疗法可能为老年人群带来获益。

截图来源：JAMA Neurology

研究团队依托于荷兰百岁老人研究（Dutch 100-plus Study），使用了参与者生前的认知能力和死后的神经病理学数据。研究纳入了406位自称认知健康且获代理人证实的百岁老人，最终95人捐献大脑（中位死亡年龄103.5岁），认知能力测量距离死后脑捐献的中位时间为10个月，以尽量减少时间偏差。

研究团队采用两种互为补充的方法对Aβ病理进行评估：1）以广泛使用的Thal分期标准来评估Aβ进展（Thal分期反映Aβ的渐进性时空沉积进展，分为5个阶段，AD患者通常为3期及以上）；2）定量测定12个脑区中的Aβ负荷（阳性面积百分比），包括额叶、顶叶、颞叶和枕叶新皮质、3个海马旁回和5个海马亚区。此外，以38例经病理确诊的AD患者作为对照组（中位84岁）。

评估结果显示：

• 少数（9人，9%）百岁老人大脑内没有Aβ负荷；

• 超过半数（53人，56%）的百岁老人大脑内Aβ负荷较低，但其中20人的Thal分期已在3期及以上；

• 约三分之一（33人，35%）百岁老人大脑内的Aβ负荷与AD患者相当，所有高aβ负荷老人的Thal分期已在3期及以上。

在Aβ阳性（Thal分期至少为1期）的百岁老人中，大脑皮质中Aβ负荷的时空分布与阿尔茨海默病患者相似。

结合认知评估结果来看，相比Aβ负荷较高，无Aβ负荷或Aβ负荷较低的百岁老人的认知能力显著更好。此外，在4个新皮质区域的Aβ负荷较高，会显著影响执行功能。

有趣的是，5位“高抵抗力”的百岁老人尽管Aβ负荷较高，却仍保持着较高的认知能力；相比Aβ负荷较高但认知能力较低的百岁老人，这5位百岁老人的tau病理显著减少。

不过，这5位“高抵抗力”的百岁老人，他们的认知评估和死亡间隔更短（8个月 vs 受影响人群12个月）。这提示从Aβ到tau的病理过程也可能存在时间“临界点”。同时，也可能这些特殊老人体内确实存在保护机制，了解如何抑制相关病理斑块带来认知损伤，将为治疗带来启发，帮助更多人在晚年保持良好的认知功能。

总体而言，百岁老人用他们独特的大脑告诉我们，并不应该将Aβ视为伴随衰老而来的良性产物，Aβ及其下游的tau病理是认知健康的杀手。

参考资料

[1] Rohde SK, Luimes MC, Lorenz LMC, et al. Amyloid-Beta Pathology and Cognitive Performance in Centenarians. JAMA Neurol. Published online June 30, 2025. doi:10.1001/jamaneurol.2025.1734

[2] What the Brains of Centenarians Reveal. Retrieved July 2, 2025 from https://www.medpagetoday.com/neurology/alzheimersdisease/116318

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