临床前研究表明，mTORC1/2抑制剂与PD-1抗体的组合对实体瘤表现出协同作用。然而，尚未报告支持这种联合治疗的临床数据。

2025年6月25日，四川大学华西医院郑莉、德琪医药有限公司谢辉共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy上在线发表题为“Multicenter phase 1/2 study of onatasertib, a dual TORC1/2 inhibitor, combined with the PD-1 antibody toripalimab in advanced solid tumors”的研究论文。研究者进行了一项临床试验（NCT04337463）来研究mTORC1/2抑制剂onatasertib与PD-1抗体特瑞普利单抗联合治疗晚期实体瘤患者的疗效和安全性。

这项开放标签的1/2期临床试验包括剂量递增和剂量扩展队列，以评估安全性、耐受性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。共有46例患者入组，接受剂量为15mg、20mg或30mg每日一次（QD）的onatasertib，联合特瑞普利单抗240mg每3周一次（Q3W）。未观察到剂量限制性毒性，最常见的3级或4级治疗紧急不良事件是淋巴细胞减少（23.9%）和皮疹（19.6%）。总体ORR为26.1%，DCR为73.9%，中位PFS为4.3个月。在宫颈癌患者中，无论PD-L1表达如何，ORR均为52.4%，DCR为90.5%，中位PFS为5.8个月。值得注意的是，15mg联合剂量的中位PFS为7.8个月。总之，onatasertib联合特瑞普利单抗的安全性是可控的，并且在晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的临床活性，尤其是在宫颈癌患者中，无论PD-L1表达如何。该组合的推荐2期剂量确定为onatasertib15mgQD和特瑞普利单抗240mgQ3W。

免疫检查点抑制剂（CPI）对各种实体瘤恶性肿瘤的治疗结果产生了显著影响。然而，只有一部分患者获得了长期治疗益处。因此，需要涉及多种抗肿瘤机制的新型有效疗法来增强基于PD-1/L1的免疫疗法的疗效。临床前研究表明，mTOR抑制剂与PD-1抗体联合使用对多种肿瘤类型具有协同作用。因此，有充分的理由将这两种治疗方式结合起来，以改善和延长晚期癌症患者的抗肿瘤反应。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，作为细胞生长的核心调节因子发挥作用，整合来自有丝分裂原、能量和营养的信号。它位于磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（AKT）通路的下游，并通过两个不同的复合物 mTORC1 和 mTORC2 来执行其生物学功能。在许多癌症中，PI3K-AKT-mTOR 通路的异常激活在癌细胞增殖和存活中起着关键作用。在肾细胞癌（RCC）中，据报道mTOR通路在特定细胞条件下调节缺氧诱导因子（HIF）蛋白表达。在大多数透明细胞RCC病例中观察到的vonHippel-Lindau（VHL）基因双等位基因突变引起的HIF-1α和HIF-2α的不适当积累，被认为是RCC肿瘤发生的关键步骤。神经内分泌肿瘤（NETs）与一些罕见的家族综合征有关，这些综合征是由与PI3K-AKT-mTOR通路相关的基因突变引起的。一些发现表明PI3K-AKT-mTOR通路代表了经典的治疗靶点，mTOR抑制剂目前正在开发为各种癌症的潜在治疗药物。

第一代变构（非竞争性）mTOR抑制剂，专门靶向mTORC1，已被批准用于治疗晚期RCC。此外，依维莫司已获准用于治疗HER2阴性乳腺癌、室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）以及进行性或转移性胰腺、胃肠道和肺NETs。然而，第一代 mTOR 抑制剂由于仅针对mTORC1，存在一定的局限性，这会导致 AKT 的反馈激活，并对 mTORC2产生耐药性。第二代ATP竞争性 mTOR 抑制剂能够同时抑制 mTORC1 和 mTORC2，从而克服了仅使用mTORC1抑制剂时出现的反馈抑制现象。此外，第二代 mTOR 抑制剂已被报道具有更强的效力和选择性。这些抑制剂中的一些除了抑制 mTORC1和mTORC2外，还针对 PI3K。除了直接的肿瘤抑制作用外，第一代和第二代 mTOR 抑制剂均被报道可调节免疫。

Onatasertib（也称为ATG-008或CC-223）是一种靶向mTORC1和mTORC2的选择性mTOR激酶抑制剂，已对肝细胞癌、神经内分泌肿瘤和其他肿瘤类型显示出抑制作用。它表现出可接受且可管理的安全性，最大耐受剂量为每日一次（QD）45 毫克。由于其独特而广泛的mTORC1/2抑制特性、调节TME的能力和直接的抗肿瘤活性，onatasertib被认为是免疫治疗联合治疗的合适候选者。

特瑞普利单抗是一种对人PD-1具有特异性的人源化IgG4κ单克隆抗体，已在中国获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用作黑色素瘤、晚期鼻咽癌和转移性尿路上皮癌的单药治疗，并已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗鼻咽癌。来自实体瘤患者的临床数据表明，特瑞普利单抗通常耐受性良好，批准剂量为240mg，静脉注射，每三周（Q3W）。值得注意的是，先前没有临床研究报道TORC1/2抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合。在这里，研究介绍了TORCH-2研究的结果，这是一项非随机1/2期试验，调查了onatasertib联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和有效性。

图1研究流程图（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02281-0

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