脑淀粉样血管病（CAA）是导致脑内出血的重要病因之一，在临床上常伴有认知障碍和脑功能持续衰退。HCCAA是一种极罕见的家族性亚型，主要存在于冰岛人口中，由胱蛋白酶抑制剂C（CST3基因）中Leu68Gln（L68Q）突变导致。该突变使胱蛋白酶抑制剂C蛋白异常聚集形成淀粉样蛋白沉积，主要累积在脑血管壁，逐步导致血管脆弱，年轻患者即可能出现致命性脑出血，平均死亡年龄约30岁，病死率极高且无有效治疗措施。目前HCCAA的诊断除了基因检测外，还可通过皮肤活检检测到淀粉样异常蛋白沉积，可作为临床标志物。此前的体外研究已显示NAC及其衍生物能破坏hCC高分子量淀粉样聚集体，抑制蛋白聚集，提示其具有潜在治疗效果，但临床证据仍缺乏。

近期，发表于JAMA Neurology的开放标签非随机Ⅱa期临床研究，系统评估了N-乙酰半胱氨酸（NAC）在遗传性胱蛋白酶抑制剂C淀粉样血管病（HCCAA）患者中的安全性、耐受性及其对疾病相关生物标志物的影响，为这一罕见致命病症的治疗探索了新的可能。

本研究为一项非随机、开放标签的Ⅱa期临床试验，于2019年3月至2021年12月在冰岛雷克雅未克Landspitali大学医院单中心进行，共纳入17位经基因确诊携带CST3 L68Q突变的患者（11女、6男，平均年龄40岁）。所有患者均口服NAC高剂量（每日2400 mg）连续治疗9个月，在试验期间每3个月进行一次随访，监测脑出血事件、认知状态及血液和皮肤活检生物标志物的变化。主要终点包括药物的安全性、耐受性、认知功能以及皮肤中疾病相关标志物的改变（胱蛋白酶抑制剂C淀粉样沉积、胶原IV、纤维连接蛋白、波形蛋白、SMAD 2/3等）；次要终点包括谷胱甘肽水平及血浆中hCC聚集体的变化。

研究结果

1. 受试者基本情况及安全性

• 纳入患者17名，平均年龄40.0岁；
• 12名患者有脑出血病史，3人认知受损；
• 试验期间，5例轻微脑出血事件发生，均无永久神经功能损伤；无重症脑卒中或死亡；
• 2名女性因怀孕提前退出研究；
• NAC总体耐受良好，血液、尿液及实验室常规检查均无异常。

2. 认知功能测评（DRS-2）

• 15名患者完成全部认知测试；
• 绝大多数患者认知功能未出现明显恶化，治疗期间认知状态稳定；
• 该量表分为注意力、执行力、建构力、概念能力及记忆5个子项。

3. 皮肤活检标志物变化

皮肤作为脑淀粉样沉积的外周反映，分析结果显示：

标志物 治疗前中位数（IQR） 治疗后中位数（IQR） 统计学差异（P值） 胱蛋白酶抑制剂C(HCC) 0.89% (0.51%-4.75%) 0.65% (0.19%-4.10%) 0.27（无显著差异） 胶原蛋白IV 3.69% (2.48%-5.16%) 2.60% (1.99%-2.97%) <0.001（显著下降） 纤维连接蛋白 3.17% (2.09%-5.05%) 2.37% (1.87%-3.42%) 0.01（显著下降） 波形蛋白（Vimentin） 1.60% (1.24%-2.37%) 1.31% (0.97%-1.68%) <0.001（显著下降） SMAD 2/3 2.25% (0.55%-4.36%) 1.56% (0.20%-2.54%) <0.001（显著下降）

• NAC治疗后皮肤基底膜及上真皮中胶原IV、纤维连接蛋白等ECM蛋白表达明显降低；
• 纤维母细胞激活标志物vimentin与SMAD 2/3表达减少，推测与TGF-β信号通路下调有关，提示病理纤维化过程减缓；
• 胱蛋白酶抑制剂C本身淀粉样沉积虽有下降趋势，但未达到统计学显著。

图：皮肤活检中疾病标志物免疫组化染色比较（治疗前后）

4. 血浆谷胱甘肽水平和hCC聚集体变化

• 总体HCCAA患者中，谷胱甘肽（GSH）及GSH:GSSG比值变化不显著；
• NAC未曾使用过的患者组（NAC-naïve）在GSH水平显著提升（P=0.03），提示NAC促进体内抗氧化能力恢复；
• 血浆中高分子量（HMW）hCC聚集体相较治疗前显著降低，单体hCC相对增加，反映蛋白聚集减少（P=0.001）；
• 质谱分析显示既往有服用NAC的患者呈现更高的血浆单体hCC含量，表明高剂量NAC有助溶解有害聚集体。

图：血浆谷胱甘肽含量变化情况

图：hCC高分子量聚集体与单体水平变化趋势

HCCAA作为遗传性脑血管淀粉样病的典型代表，由胱蛋白酶抑制剂C的致病突变直接驱动致命性脑出血，急需有效的药物干预。此项临床研究首次系统验证NAC在真实患者中的应用，结果证明高剂量NAC安全且耐受良好。9个月的治疗不仅降低了皮肤中与疾病进展密切相关的胶原IV、纤维连接蛋白、波形蛋白及SMAD 2/3表达，还有效抑制了血浆中致病性hCC聚集体，提示NAC通过多途径阻断HCCAA的病理进程。NAC作为谷胱甘肽的前体，提高了患者的抗氧化防御，有望减缓淀粉样蛋白的异常聚集和血管损伤。

特别值得注意的是，虽然在治疗期内发生了5例轻度脑出血，但无患者出现永久神经损伤或死亡，这与疾病自然史中频繁致命性脑出血的趋势大相径庭，或暗示NAC在病程减缓上存在潜在价值。由于本病罕见且进展快，尚无标准治疗方案，本研究为未来HCCAA的疾病改良疗法打下了基础。

此外，皮肤活检中病理性ECM成分及活化成纤维细胞指标的减少提供了有效的非侵入性监测手段，未来可用于药物疗效的动态评估。

虽然本研究因样本量有限且缺少随机对照设计存在局限，研究者提出NAC衍生物NACA具有更高生物利用度和脑穿透性，未来有望成为更优的治疗选择。目前相关临床试验已获批开展，有望进一步推进HCCAA乃至更广泛脑淀粉样血管病的治疗研究。

梅斯小编点评

此次研究是对HCCAA这一罕见致死性遗传性脑血管疾病的临床突破。通过高剂量NAC调整体内抗氧化状态及打散致病性蛋白聚集，提供了首个可行的疾病干预手段。虽然短期内脑出血仍发生，但未致严重结局，支持NAC安全性并有潜在护神经作用，值得临床进一步推广验证。未来，大样本随机对照和研究NACA等衍生药物的临床疗效评价，将极大推动这一领域进步。

此外，皮肤活检生物标志物的变化可作为治疗效果客观指标，为其他脑淀粉样疾病的早期诊断和治疗监控提供参考，具有重要转化医学价值。

基于此，未来研究或可拓展至散发性脑淀粉样血管病及相关阿尔茨海默病等领域，结合分子干预及精准用药，实现疾病进展的有效控制。

原始出处

Snorradottir AO, Gutierrez-Uzquiza A, Bragado P, et al. N-Acetylcysteine for Hereditary Cystatin C Amyloid Angiopathy: A Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2025;82(5):486–494. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0326

Tags： JAMA Neurology ：N-乙酰半胱氨酸用于遗传性半胱氨酸C淀粉样血管病