人血白蛋白独特的三维构象是其在人体发挥多种功能的前提¹。随着对肝硬化病理生理机制探究的深入，越来越多的研究提示，在肝硬化发生、进展过程中，不仅血清白蛋白水平降低，还会导致血清白蛋白功能受损²。2013年，欧洲学者Jalan和Bernardi首次提出了“有效白蛋白浓度”（eALB）的概念，强调在临床实践中，应更加关注eALB水平，eALB可能是评估肝硬化患者预后、指导患者治疗的更佳生物标志物³。 

图1  肝硬化患者存在血清白蛋白水平的降低和功能的损伤⁴

目前，已有多项临床研究揭示肝硬化发生、发展病理过程中，血清白蛋白不同结构的变化的生理意义^5-10（表1）。如血清白蛋白的缺血修饰（IMA）可能体现机体氧化应激水平，与感染的发生相关^7,8，而白蛋白糖基化修饰可能与代谢障碍相关⁶。评估多种白蛋白结构变化可能为肝硬化患者个体化治疗提供更多信息：

表1  不同白蛋白结构变化与肝硬化进展的相关性

HSA：人血白蛋白；HNA-1：人巯基白蛋白-1；HNA-2：人巯基白蛋白-2；IMA：缺血修饰白蛋白；AOPP：高级氧化蛋白产物

EASL2025中则呈现了肝硬化发生、治疗中，血清白蛋白结构变化的最新研究进展：

2025 EASL-THU139：轻微肝性脑病（MHE）肝硬化患者血清糖基化白蛋白水平升高，可能与患者认知障碍相关¹¹

该临床研究共纳入24例伴随MHE的肝硬化患者与10例年龄匹配的健康人群做对比。白蛋白翻译后修饰（PTMs）分析结果显示，肝硬化MHE患者的天然白蛋白（P=0.046）、截断白蛋白（P=0.025）水平均显著低于健康对照组，而糖基化白蛋白水平则显著高于健康对照组¹¹。

进一步分析结果表明，天然白蛋白水平的下降与患者认知测试结果较差显著相关（P=0.05，r=0.41），而糖基化白蛋白水平的增加与患者生活质量评估结果较差显著相关（HSA-GLY结构：P<0.01，r=0.58）¹¹。

该研究说明，糖基化白蛋白水平的增加可能不仅仅受糖尿病发生的影响，肝硬化本身亦可能导致机体糖代谢的紊乱与糖基化白蛋白水平的增加¹¹。此外，传统观点普遍认为血氨水平升高和全身炎症反应是导致HE的主要机制¹²，该研究则表明：白蛋白的糖基化可能也是HE发生、发展的另一重要机制，可能为HE治疗优化提供更多理论支撑。

2025 EASL- TOP-217-YI：HNA-2可能作为AD和ACLF早期鉴别的生物标志物¹³

该临床研究共纳入了来自CANONIC、PREDICT、ACLARA研究的1019例患者，根据患者由酒精（sAH）或感染（inf）诱导以及疾病的严重程度，分为sAH-AD组（n=546）、sAH-ACLF组（n=239）和inf-ACLF组（n=234），旨在对相关生物标志物进行探究¹³。

其中，对sAH-AD和sAH-ACLF两组相关生物标志物进行的多变量分析结果显示，IL-8和HNA-2可用于sAH-AD和sAH-ACLF的独立区分（图3）¹³。

图3  sAH-AD和sAH-ACLF多变量分析森林图¹³

根据sAH-AD组28天是否进展为ACLF做进一步分析，研究发现：进展为ACLF的患者的HNA-2水平，以及IL-6、TNFα、NGAL、降肽酶水平均显著升高¹³（表2）。

该研究提示，sAH-AD和sAH-ACLF患者在多种生物标志物表达上存在显著差异，相关生物标志物的发现可能有助于更好的进行个体化治疗策略的制定。

此外，新型白蛋白结构检测、分析技术的开发有助于更多新型人血白蛋白异构体的发现及其在肝硬化发生、发展机制中的探究¹⁴。目前，临床可使用高效液相色谱法或荧光检测的方式进行人血白蛋白CYS-34氧化状态的评估¹⁵；使用基质辅助激光解吸/电离串联质谱法 (MALDI-MS/MS) 和液相色谱/质谱法 (LC/MS)进行人血白蛋白各个亚型的检测¹⁵。电子顺磁共振技术（EPR）是一种通过定量检测白蛋白的长链脂肪酸结合能力间接评估白蛋白功能的检测方法^2,15，在2025 APASL中，谢雯教授团队呈现了基于EPR对乙肝相关肝硬化患者血清白蛋白功能探究的最新进展¹⁶：

该研究共纳入6例乙肝相关肝硬化患者及6例年龄、性别匹配的健康对照者。使用EPR分析自旋标记脂肪酸（16-羟硬脂酸，16-DSA）与血清白蛋白的结合特性。若与血清白蛋白结合强，16-DSA会呈现较大的旋转相关时间（τc≥10ns）；反之，τc较小（τc≥1ns）则表征自旋速度快，16-DSA与血清白蛋白结合能力弱，溶液中自由16-DSA（τc≥0.1ns）较多¹⁶。

对两组患者血清样本16-DSA旋转相关时间（τc）分布比例进行光谱模拟分析，结果显示，相较于健康对照者，乙肝相关肝硬化患者自由16-DSA比例显著更高（P=0.004）。提示乙肝相关肝硬化患者不仅血清白蛋白水平下降，白蛋白功能亦显著降低。

总结

近年来，人血白蛋白结构变化在肝硬化病理过程及治疗过程中的作用受到了越来越多的关注。2025 EASL呈现了相关最新进展，西班牙Anna Mestre团队首次披露了血清白蛋白糖基化与HE患者认知障碍的发生具相关性，为未来HE机制探究提供了更多思路。而德国Julian Pohl团队的最新临床研究则提示：HNA-2可能用于AD和ACLF患者的早期鉴别诊断。随着蛋白结构检测、分析技术的开发与发展，相信会有更多白蛋白异构体及其功能的发现，进一步助力肝病机制、生物标志物及治疗方案的探究。

专家评述

人血白蛋白结构与功能的研究为肝硬化诊疗提供了新视角。人血白蛋白结构的异常会直接影响其功能的“发挥”。已有临床试验证实^17,18，血清白蛋白功能的恢复可能是人血白蛋白输注为肝硬化患者带来获益的关键机制之一。随着人血白蛋白结构检测、分析技术的进展，相信对人血白蛋白不同结构的深入解析会在未来越来越多地助力于临床早期诊断、预后分析、治疗方案优化等各个方面，为肝病个体化治疗提供更多可能。

参考资料：

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