肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌占约85%。EGFR敏感突变（主要为19号外显子缺失和21号外显子L858R点突变）是NSCLC重要的驱动基因，EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为靶向治疗取得了突破性进展。第一代EGFR-TKI（如吉非替尼）曾是临床首选，但由于耐药如T790M突变的出现，疗效受限。随之三代EGFR-TKI（如奥希替尼、aumolertinib等）问世，能够克服T790M耐药，显著延长患者PFS和改善脑转移患者的预后。

然而，尽管已有多个三代EGFR-TKI获批，仍有新药物研发的空间以加强疗效及改善安全性。Limertinib是第三代EGFR-TKI，针对EGFR敏感突变及T790M突变具有选择性抑制作用。此前2b期临床数据显示，该药在耐药患者中展现良好疗效和安全性，基于此开展了本Ⅲ期临床试验，意在探究其作为一线治疗的效果。

6月20日，发表于《柳叶刀呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）上的一项多中心、随机、双盲、双假药对照、Ⅲ期临床试验，评估了新型三代EGFR-TKI药物limertinib与传统一代EGFR-TKI药物吉非替尼在局部晚期或转移性、EGFR敏感突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的一线治疗疗效及安全性。研究覆盖中国56家医院，共纳入337例患者，结果显示limertinib在无进展生存期（PFS）上的显著改善，提示其可成为该病种患者一线治疗的新选择。

该项Ⅲ期临床试验在中国56家医院展开，纳入18岁及以上、经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性NSCLC患者，均携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R敏感突变，体能状态ECOG评分为0-1，无既往系统治疗。允许稳定、非症状性脑转移患者参与。

患者被随机1:1分配至limertinib组（80mg口服，每日两次）或吉非替尼组（250mg口服，每日一次），采用双盲双假药设计确保研究盲态。循环周期21天，至疾病进展或无法耐受停药。疗效主要终点为独立中心评审（ICR）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总体生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、脑转移相关指标等。安全性评估基于NCI CTCAE 5.0标准。

结果显示，总计337例患者入组，limertinib组168例，吉非替尼组169例。中位年龄63岁，女性占64%，所有患者均为亚洲人群。19号外显子缺失约占67%，21号外显子L858R占33%。有脑转移者占两组32%和34%。

无进展生存期（PFS）

• limertinib组中位PFS为20.7个月（95%CI 15.2–22.1），吉非替尼组为9.7个月（95%CI 8.3–11.1）。
• Hazard Ratio (HR) 为0.44（95%CI 0.34–0.58），显著优于吉非替尼（p<0.0001）。
• 各亚组均获益明显，包括不同年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、EGFR突变类型及脑转移状况。

脑转移患者的疗效

• 脑转移患者中，limertinib组ICR评估中位脑内PFS 15.2个月（95%CI 9.8–22.0），吉非替尼组为8.3个月（95%CI 6.8–8.4）（HR 0.35，p<0.0001）。
• 脑内客观缓解率limertinib组89%，吉非替尼组73%。

总体生存期（OS）

• 目前数据尚不成熟，中位OS未达到。差异无统计学显著（HR 0.79，p=0.24）。

客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）

组别 ORR (ICR评估) DCR (ICR评估) Limertinib 88% 96% Gefitinib 81% 94% 统计学意义 p=0.097（倾向优势） p=0.32（无显著差异）

安全性

• 两组治疗相关3级及以上不良事件发生率均为25%。
• Limertinib组治疗相关严重不良事件发生率5%，吉非替尼组10%。
• Limertinib组因不良事件致死率4%，但均被评估为与药物可能无关；吉非替尼组不良事件致死率4%，其中2%被评估为可能与药物相关。
• Limertinib常见不良事件包括腹泻（64%，3级4%）、皮疹（42%），吉非替尼常见肝功能异常显著高于limertinib组（ALT升高57% vs 15%，AST升高51% vs 18%，p均<0.0001）。

表：主要治疗相关不良事件（≥15%发生率）

不良事件 Limertinib组（n=168） 吉非替尼组（n=169） p值 任何级别腹泻 64% 34% <0.0001 皮疹 42% 47% 0.44 肝功能异常（ALT升高） 15% 57% <0.0001 肝功能异常（AST升高） 18% 51% <0.0001 血小板减少 15% 7% 0.0091 贫血 33% 19% 0.0029

研究价值与展望

本研究首次系统地证明了limertinib作为新一代三代EGFR-TKI，显著延长EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗PFS，相较于吉非替尼疗效翻倍且安全性稳定，尤其在脑转移患者中表现出优异的疗效，补充了当前EGFR TKI家族的临床选择。随着三代EGFR-TKI药物在全球范围内成为标准，limertinib以其独特的结构优势和脑穿透性，为中国乃至全球患者提供了新的治疗方案。尽管长期生存数据尚未成熟，未来随着进一步随访，以及与奥希替尼等头号三代EGFR-TKI的直接对比研究，将确定其在临床治疗序列中的地位。

安全性上，limertinib肝毒性显著低于吉非替尼，更加耐受，腹泻为主要副作用，但绝大多数为轻中度可管理。考虑到中国患者的遗传体质和用药习惯，该药具有较好的适用性。

未来研究可以聚焦于：

• 与其他三代EGFR-TKI直接对比疗效与安全性；
• 联合免疫治疗或抗血管生成药物的潜在协同效应；
• 监测耐药机制及二线治疗策略的优化；
• 在其他亚型肺癌或不同遗传背景患者中的应用探索。

原始出处

Shi Y, Wu L, Ji Y, et al. Efficacy and safety of limertinib versus gefitinib as first-line treatment for locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer with EGFR-sensitising mutation: a randomised, double-blind, double-dummy, phase 3 trial. Lancet Respir Med. Published online June 20, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(25)00121-3

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