小细胞肺癌（SCLC）是一种生长迅速、转移能力强且预后极差的恶性肿瘤，约占所有肺癌的15%。传统以铂类+依托泊苷为基础的化疗虽能短期奏效，但几乎所有患者都会在短期内出现耐药和复发。直到2019年，免疫检查点抑制剂（ICI）如Atezolizumab的加入，才在一线治疗中展现出延长生存的希望，标志着SCLC治疗进入免疫治疗新时代。

2025年6月5日，德州大学MD安德森癌症中心张建军和Lauren A. Byers等人在Nature Cancer期刊上发表了一篇题为：The current and emerging immunotherapy paradigm in small-cell lung cancer的综述文章，全面回顾了小细胞肺癌（SCLC）免疫治疗的发展历程，重点介绍了当前获批的免疫检查点抑制剂、新兴免疫策略及其临床研究进展。

ICIs在SCLC治疗中的核心地位

PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 是两大主要的免疫检查点通路，其抑制剂可解除T细胞免疫抑制状态，恢复抗肿瘤功能。在广泛期SCLC（ES-SCLC）中，IMpower133 和 CASPIAN 等III期研究首次证实PD-L1抑制剂联合化疗能延长总生存期（OS），并推动Atezolizumab与Durvalumab等药物获批。在局限期SCLC（LS-SCLC）中，ADRIATIC研究首次证明了CRT后巩固使用Durvalumab显著改善生存，是局限期首次迎来免疫治疗突破。

表1｜已获批准与失败的免疫检查点抑制剂（ICIs）用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗

免疫维持治疗与再挑战

尽管一线治疗取得一定进展，但免疫治疗作为维持手段或在进展后再挑战仍面临挑战。CheckMate 451 和 KEYNOTE-604 等试验显示，单药维持免疫或联合免疫方案未显著提高生存，提示单纯延续免疫治疗可能不足，治疗策略需更个体化与精准。

后线治疗困局与免疫疗法的起伏

在既往标准治疗失败后，免疫治疗最初显示希望：Nivolumab 和 Pembrolizumab在早期研究中获得FDA加速批准，但随后的大规模III期验证性试验（如CheckMate 331）却未达终点，最终被撤回。这暴露了SCLC高度免疫逃逸的特性，也说明免疫单药难以应对复发SCLC的复杂耐药机制。

表2｜小细胞肺癌（SCLC）中部分正在进行或拟开展的免疫检查点抑制剂临床试验

其他免疫疗法探索：BiTEs、CAR-T与ADC

SCLC的治疗正快速从传统ICI拓展至更复杂的免疫手段：如BiTE类药物Tarlatamab通过双抗机制连接T细胞与肿瘤，CAR-T疗法（AMG 119）靶向DLL3显现前景，抗体药物偶联物（如Ifinatamab deruxtecan）则将杀伤力精准递送至肿瘤。尽管部分疗法如Rova-T因毒性和疗效失败而被终止，但新一代ADC与多特异性抗体正重新点燃希望。

图1：用于小细胞肺癌（SCLC）的不同类型免疫疗法及其代表性治疗药物。

联合策略与新靶点组合疗法

单药疗效有限促使研究者转向联合策略探索，如ICIs联合BiTE、ADC、PARP抑制剂、TGF-β抑制剂等组合已进入临床III期阶段。其中Durvalumab联合Tarlatamab、或PD-1/VEGF双抗联合化疗等多项国际研究正在进行，目标是进一步提高疗效并克服免疫耐受。

表3｜小细胞肺癌（SCLC）中正在进行或拟开展的新型免疫治疗组合策略临床试验

生物标志物探索

PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）在SCLC中作为预测标志物结果不一致。近期研究发现SCLC-I分型（缺乏ASCL1、NEUROD1、POU2F3表达）可能对免疫治疗更敏感，成为潜在预测因子。同时，肿瘤免疫微环境（TIME）及液体活检（如ctDNA）也逐步用于识别敏感亚群，为精准用药铺路。

转化研究进展

SCLC长期被认为是“免疫冷”肿瘤，但表观遗传异常和肿瘤代谢紊乱被认为是其免疫抑制环境的核心驱动因素。动物模型研究显示LSD1抑制剂、CD47阻断等可逆转免疫抑制微环境，并增强免疫治疗反应，为未来联合策略提供理论基础。

【小结】

虽然当前SCLC中ICIs所带来的生存获益有限，但其作为新一线治疗标准的确立，为进一步优化治疗提供了平台。新兴疗法（如Tarlatamab）、联合策略、生物标志物探索及转化研究的推进，正逐步勾勒出更精准、高效的治疗蓝图。未来，免疫治疗的角色不再局限于延命，而可能真正转变为“治愈”的起点。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s43018-025-00992-5

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