肿瘤微环境中的慢性刺激可以诱导具有有限杀瘤活性的耗尽的CD8⁺ T (T_ex)细胞。

2025年6月18日，中国科学院上海营养与健康研究所吕伟、美国国家过敏和传染病研究所Michael J. Lenardo、上海交通大学张燕、李鹤成、首都医科大学Zhang Peng共同通讯在Nature Immunology在线发表题为“CARD11 signaling regulates CD8⁺ T cell tumoricidal function”的研究论文，该研究表明，CARD11信号调节CD8⁺ T细胞的杀瘤功能。

肿瘤微环境（TME）中的T_ex细胞通常被发现功能失调；然而，新的证据表明，T_ex细胞可能是异质的，并保留了一些抗肿瘤功能。T_ex细胞反应受到低肿瘤抗原性和多种抑制性受体的影响。免疫检查点阻断旨在通过逆转疲劳来改善抗肿瘤反应，但迄今为止临床效果有限。

Tex细胞分化的分子途径尚不完全清楚。持续的肿瘤抗原刺激促进Tex细胞的生成，揭示了TCR信号传导的关键功能。CARD11是一种支架蛋白，负责协调TCR和B细胞受体（BCR）下游的信号通路。功能获得性突变E134G诱导更强的信号传导，并导致一种名为BENTA（B细胞扩增、NF-κB激活和T细胞无能综合征）的原发性免疫缺陷疾病。另一种罕见的突变体K215M，具有减弱的BCR信号，发生在生发细胞B细胞型DLBCL中。

T_ex细胞分化导致TCR库受限（图源自Nature Immunology）

该研究通过使用T细胞受体(TCR)-信号蛋白CARD11中患者来源的突变，显示了信号强度和T_ex细胞分化之间的负相关。E134G突变体的强TCR信号抑制T_ex细胞分化并增加肿瘤生长。相反，K215M突变体降低的TCR信号传导促进T_ex细胞分化，从而更好地控制肿瘤。这些效应是T_ex细胞的受抑制的肿瘤特异性TCR克隆库的结果，该克隆库减少了免疫病理学但损害了杀肿瘤活性。从机理上讲，CARD11是一种TCR信号强度传感器，通过调节TCR复合物的运输和体内平衡来控制T_ex细胞的TCR功能。总之，该研究通过微调CARD11介导的TCR信号强度来扩大T_ex细胞分化过程中的TCR库重新增强了抗肿瘤功能，并揭示了一种改善癌症免疫治疗的策略。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w#Sec32

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