目前，全球的肥胖患病率逐年上升，对女性生殖健康产生了严重的影响，肥胖可通过多种机制影响卵泡发育、子宫内膜容受性和胚胎发育等，进而导致生育力下降甚至不孕。减重是改善肥胖女性生殖健康的有效方法，其中药物减重是肥胖症治疗的常用手段。正确理解减重药物对生殖健康的影响至关重要，因此，本文对传统减重药物和新型减重药物及潜在治疗靶点在肥胖女性体重减少以及生殖健康方面的影响进行综述，旨在为临床提供更为科学的减重指导，以改善超重及肥胖女性的生殖健康。

肥胖是由遗传、环境和生活方式相互作用而导致的一种复杂的慢性代谢性疾病。根据世界卫生组织最新数据显示，全球范围内约有25亿成年人超重，其中约8.9亿人患有肥胖症。肥胖可引起胰岛素抵抗、炎性反应、高瘦素血症等导致卵泡发育障碍及子宫内膜容受性降低，使女性生育力降低、妊娠并发症发生率增高。目前认为减重是改善超重和肥胖女性生育结局的有效方法。肥胖的治疗方式主要有生活方式干预、药物治疗和减重手术。生活方式干预可能效果不佳且依从性差，减重手术虽然效果明显，但仍存在严重术后并发症的风险。药物减重方便快捷，减重效果明显，在改善肥胖女性生殖功能方面具有巨大潜力，然而部分肥胖症患者对肥胖的危害性认识不足，对减重药物治疗的安全性及有效性仍有疑虑。因此，制定和实施有效的药物治疗策略、了解目前减重药物的种类及使用现状显得尤为重要，本文将对传统减重药物、新型减重药物及其治疗靶点对肥胖女性体重减少及生殖健康的影响展开综述。

一、传统减重药物

近年来，减重药物应用取得显著进展，不仅可以有效减少体重，而且对女性卵巢功能及性激素水平等有一定的影响。目前，全球用于治疗肥胖症的药物主要有非中枢性减重药、中枢性减重药和兼有减重效果的降糖药物三大类，其中非中枢性减重药主要为奥利司他，中枢性减重药主要为芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮，兼有减重效果的降糖药物主要为二甲双胍、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）等。

1.非中枢性减重药物：非中枢性减重药主要是胰脂肪酶抑制剂，能够特异性地与胃和胰脂肪酶的丝氨酸残基结合，使脂肪酶失活而不能将食物中的脂肪分解为游离脂肪酸和单酰基甘油，阻碍了脂肪在消化道的吸收，从而达到减重的目的。奥利司他作为代表药物，其在1999年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为减重处方药。有研究表明奥利司他可增加肥胖不孕女性血浆黄体生成素水平，降低游离睾酮和抗苗勒管激素水平，此外，与通过生活方式干预减重来改善妊娠结局的女性相比，奥利司他减重治疗后的女性具有更高的排卵率以及妊娠率。奥利司他在治疗肥胖症和多囊卵巢综合征（PCOS）患者中也已被证实显著减轻体重的同时可提高排卵率。Chen等研究发现，奥利司他在排卵障碍女性的治疗中能明显减轻体重，改善雄激素过多症和胰岛素敏感性，并增加抗苗勒管激素水平，提高排卵率，但其在改善活产率方面的作用有待进一步研究。奥利司他药物使用说明书中提及在接受远高于人类推荐剂量的奥利司他的动物中，没有发现胚胎毒性或致畸性。但由于怀孕期间母体不可避免发生体重增加，建议体重少量增加而不是减重，所以妊娠女性不建议使用奥利司他。奥利司他降低肥胖女性体重的同时，改善了生育力，可作为肥胖女性孕前生育能力提升的减重药物。

2.中枢性减重药物：中枢性减重药物的中枢靶点主要为多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺受体，其激活可导致食欲减退、能量消耗增加进而体重减低。芬特明是一种拟交感神经胺，主要通过加强去甲肾上腺素和多巴胺的释放来产生抑制食欲的作用；托吡酯是一种抗癫痫药物，可能是通过调节γ-氨基丁酸受体、抑制碳酸酐酶和拮抗谷氨酸来实现减重的。芬特明-托吡酯是一种固定剂量的组合产品，2012年由FDA批准为减肥药。研究显示，与通过生活方式干预组肥胖女性相比，芬特明-托吡酯组的肥胖女性体重减轻效果更明显，并且芬特明-托吡酯治疗组患者糖化血红蛋白、空腹血糖、甘油三酯等均有所降低，但由于托吡酯会增加新生儿唇腭裂风险，FDA禁止将芬特明-托吡酯用于妊娠妇女。因此芬特明-托吡酯在肥胖育龄女性中的应用范围有限，其对女性生殖是否有其它方面的影响，尚需进一步的研究。

安非他酮是一种选择性去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂，其能促进大脑弓状核中去甲肾上腺素和多巴胺水平的升高，从而激发阿片-促黑素细胞皮质素原（POMC）通路抑制食欲，但POMC的激活导致了β-内啡肽的负反馈，使食欲增加，单用减肥效果有限。纳曲酮是一种用于治疗酒精和阿片依赖的阿片受体拮抗剂，能阻断β-内啡肽信号，增强安非他酮对POMC的作用。两者组合使用的减重效果明显优于单药使用。纳曲酮-安非他酮于2014年被FDA批准用于肥胖治疗。纳曲酮药物说明书中表示口服超治疗剂量纳曲酮会导致怀孕大鼠和兔子出现早期流产现象。另有研究表明，使用安非他酮的孕妇并未增加新生儿先天性畸形的风险。基于其安全性并未明了，纳曲酮-安非他酮目前未被批准用于妊娠期，一旦确认妊娠，就应该停止使用。中枢性减重药物用于育龄期女性减重安全性有待进一步研究。

3.兼有减重作用的降糖药：二甲双胍是一种具有减重作用的双胍类降血糖药物，其可通过抑制胃肠道对葡萄糖的吸收、提升胰岛素敏感性以及降低食欲来减轻体重。专家共识建议对于BMI>25 kg/m2的PCOS患者，可以考虑使用二甲双胍来改善体重和代谢水平。研究显示二甲双胍通过促使子宫内膜生长和血管生成来改善薄型子宫内膜大鼠模型的子宫内膜厚度，从而改善胚胎种植率。同时对于PCOS合并肥胖患者长期服用二甲双胍能够降低体重，改善月经频率和雄性激素水平。生活方式干预和二甲双胍结合用于治疗不孕的肥胖女性效果更佳，且在怀孕前服用二甲双胍不会增加流产率，孕前及孕期使用二甲双胍无致畸作用。因此，二甲双胍在调节不孕肥胖女性血糖的同时，能够改善其生育能力，并且不会增加流产率或导致胎儿畸形的风险。

GLP-1RA是一类新型的降糖药，主要包括利拉鲁肽、艾塞那肽等。GLP-1RA通过刺激胰腺β细胞中的胰岛素分泌因子调节血糖水平，同时还可刺激大脑饱腹中枢的神经元减少食物摄入而降低体重。由于其在降低胰岛素抵抗、改善性激素水平、减轻体重方面的有效性，已被推荐用于PCOS的治疗。PCOS患者肠道微生物中普通拟杆菌占比升高，其代谢物胍丁胺激活法尼醇X受体通路，随后抑制L细胞分泌胰高血糖素样肽-1，从而导致胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。Yun等研究表明，肠-卵巢轴可作为治疗PCOS的新靶点，利拉鲁肽可通过胍丁胺-法尼醇X受体-胰高血糖素样肽-1信号通路改善PCOS小鼠的卵巢功能障碍。艾塞那肽通过增加卵泡刺激素水平和性激素结合球蛋白血浆浓度、降低血清睾酮水平来改善女性生殖功能，并恢复PCOS女性的排卵功能和月经周期的稳定性，且相较于单用二甲双胍，联合使用艾塞那肽或者利拉鲁肽后，可提高PCOS患者的自然妊娠率以及改善胰岛素抵抗和性激素水平。有研究表明，GLP-1RA可能通过减轻体重、减少炎症和降低胰岛素抵抗，对患有恶性子宫内膜病变肥胖患者的生育力保存发挥作用。另有研究表明，妊娠早期使用GLP-1RA不会增加流产及胎儿畸形的风险。因此，GLP-1RA单独用药或联合用药可作为改善肥胖女性生育力的治疗方案。

二、新型减重药物

由于临床证据的不足，可应用于生殖领域的减肥药屈指可数，近年来越来越多的基础及临床研究发现一些新型药物如钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂、瘦素、黑皮质素4受体激动剂、棕色脂肪组织（BAT）活化剂、类囊体等对肥胖女性起到一定减重效果的同时，对其生育能力也有一定的益处。

1.SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂是一类新型的降糖药物，通过增强脂肪氧化和抑制肾小球对葡萄糖的重吸收，从而起到一定的减重作用。近年来发现其对女性生殖功能有一定的作用。目前国内主要应用的SGLT-2抑制剂有恩格列净、达格列净、卡格列净等。研究表明，SGLT-2抑制剂可用于肥胖不孕女性的治疗，尤其是在PCOS中的治疗，SGLT-2抑制剂可减少PCOS晚期并发症的发生，可能是通过减少钠氢交换介导的氧化应激和抑制磷酸烟酰胺二核苷酸机制发挥作用。Mahmoud等研究发现，恩格列净与二甲双胍联合使用相比于单药使用可增强PCOS合并胰岛素抵抗大鼠模型中腺苷酸激活蛋白激酶和沉默信息调节因子2相关酶1通路的作用，从而调节卵巢功能，改善激素水平、减轻胰岛素抵抗和炎症反应，这可能是PCOS中胰岛素抵抗的分子机制，并可能成为治疗靶点。Tan等研究表明，利格列净可降低PCOS患者血清胰岛素浓度及雄激素水平。也有研究显示卡格列净可以显著降低PCOS患者的睾酮水平。SGLT-2抑制剂可能成为治疗PCOS合并肥胖的新型药物，但目前相关临床研究数量有限，需要进一步研究以充分探讨SGLT-2抑制剂对肥胖女性生育力的确切作用。

2.瘦素：瘦素是由白色脂肪组织分泌的多肽类激素，作用于下丘脑降低食欲、促进能量消耗从而减轻体重。近年来发现其在生殖系统中有广泛的生理作用，能够在降低体重的同时促进卵泡的发育及恢复排卵功能。研究发现，瘦素可通过丝裂原活化蛋白激酶1/2信号直接作用于卵母细胞核，促进排卵前卵泡内卵母细胞的生发囊泡破裂和增强卵母细胞复合物和脱落卵母细胞的第一极体的挤压，促使卵母细胞的成熟；此外还可通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B途径促进排卵。但瘦素对生殖功能的正常作用需其保持在合理的浓度范围，瘦素及其受体在子宫内膜中的低表达会导致流产或着床失败；与此同时，高浓度瘦素可能通过Janus激酶2/信号转导和转录活化因子3途径抑制人黄体化颗粒细胞AMH mRNA水平，从而导致卵巢功能障碍。因此仍需要大量的基础及临床试验以瘦素为新的靶点，将其合理应用于需要提高生育力的肥胖患者。

3.黑皮质素4受体激动剂：Setmelanotide是一种黑皮质素4受体（MC4R）激动剂，能够降低食欲，促进新陈代谢，已被证明是可用于治疗综合性肥胖的有效药物，Setmelanotide可能在治疗肥胖并且恢复生育力方面具有积极作用，因此被开发用于治疗严重肥胖同时提升生育力。MC4R是一种G蛋白偶联受体，在哺乳动物几乎所有的中枢神经系统区域中均有表达，在调节黄体生成素释放、排卵和生殖能力方面起着重要作用。研究发现MC4R基因敲除小鼠会出现食欲亢进导致肥胖发生，在16~18周出现发情周期不规律、激素紊乱及排卵障碍进而出现不孕等症状，但其机制尚不清楚。MC4R激动剂作为潜在的治疗肥胖不孕症患者的药物，未来尚需要更多研究来评估MC4R激动剂的应用潜力。

4.BAT活化剂：BAT通过适应性非战栗产热在代谢和能量消耗中起关键作用。BAT可以释放信号肽、脂肪因子和外泌体microRNA来调节远处组织中的代谢，以协调整个身体的代谢功能，近年来已成为肥胖和代谢疾病的治疗靶点。BAT通过解偶联蛋白1介导的产热和分泌细胞因子促进代谢稳态，BAT可能有效逆转代谢异常和减轻体重，并可能成为治疗PCOS的一种新型疗法。研究表明，PCOS患者和PCOS大鼠模型中的BAT活性降低，可能是由于中心性肥胖以及胰岛素抵抗和炎症所引起，基础代谢降低可能与患有PCOS的雌性小鼠的BAT功能减退有关，因此，BAT的激活是治疗PCOS代谢紊乱的潜在治疗选择。多项研究表明，BAT可以改善PCOS的病理特征，通过激活内源性BAT，改善PCOS大鼠的激素水平以及降低炎症因子的表达，恢复卵巢的排卵功能，从而提高PCOS大鼠的生育能力。另有研究表明，用芦丁（一种类黄酮）治疗3周可以增加BAT活化并改善PCOS大鼠的产热和胰岛素敏感性。然而，仍需要进一步的基础研究，并在临床上验证其在PCOS女性乃至于生育力受损的肥胖女性人群中的关键作用。

5.类囊体：类囊体是绿叶植物叶绿体内部的隔室，包含有叶绿素、类黄酮和类胡萝卜素以及维生素E等抗氧化成分，有助于减轻氧化应激反应。来自菠菜的类囊体膜可增强饱腹感激素的分泌，并可能通过与甘油三酯相互作用延迟脂肪吸收，达到一定减重作用。肠漏会使得脂多糖渗漏到血液循环中，产生免疫反应，损害胰岛素受体功能，导致胰岛素抵抗，从而刺激睾酮释放，干扰卵泡的生长。Li等研究发现，富含叶绿素的菠菜提取物补充剂可降低肥胖小鼠肠道通透性和脂多糖渗漏，改善胰岛素抵抗。Nikrad等研究发现，类囊体治疗PCOS患者后其体内游离睾酮指数、卵泡刺激素和黄体生成素比值及硫酸脱氢表雄酮降低，这可能是由于改善了高雄激素血症并增加了成熟卵母细胞的数量。脑源性神经营养因子是刺激卵泡发育、颗粒细胞增殖和卵母细胞成熟的生理调节剂。同时，Nikrad等也发现了类囊体治疗后PCOS患者脑源性神经营养因子水平升高，这提示了类囊体在女性生殖中的积极作用。因此，类囊体是未来肥胖不孕症女性的潜在治疗方法，但仍需要进一步探索类囊体在调节女性生殖系统功能中的作用机制。

三、总结与展望

抗肥胖药物的使用在育龄妇女中越来越普遍，因此，了解孕前药物减重的风险和益处是至关重要的。中枢性减重药物因其安全性问题目前不作为首选，非中枢性减重药物及兼有减重作用的降糖药可为肥胖不孕女性的治疗带来更大益处，但一般建议这些药物在成功妊娠时停止使用，因为减肥对妊娠女性没有潜在的好处，反而可能对胎儿造成伤害。目前，对所有孕妇，包括已经超重或肥胖的孕妇，由于怀孕期间母体不可避免地发生体重增加，建议控制体重增加的幅度，而不是追求体重减轻。对于肥胖不孕女性的生育力提高问题，近年来的研究已经发现一些新型减重药物及有前途的药物作用靶点，但是对于其具体机制研究甚少，仍需要大量的临床研究来建立成熟的针对肥胖不孕女性的药物治疗方案。

文章来源：宋德，杨贵芳，陈耀，等.减重药物对女性生育力影响的研究进展[J].生殖医学杂志，2025,34(5):712-717.

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