研究背景：
肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是一种进行性肺血管疾病，其主要特征为肺动脉压力持续升高，进而导致肺血管阻力增加、右心负荷加重，最终可引发右心衰竭甚至死亡。其发病机制极为复杂，涉及多种细胞类型、信号通路和分子机制。近年来，研究发现锌（Zinc）及环氧二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic Acids，EETs）在PH的发生和血管重塑过程中发挥着重要作用。其中，可溶性环氧化物水解酶（Soluble Epoxide Hydrolase，sEH）作为EETs的主要降解酶，其功能异常可能参与PH的病理进展。然而，锌是否通过调控sEH活性参与PH的发生机制，尚未明确。

研究目的：
本研究旨在探讨锌介导的sEH抑制是否促进缺氧条件下PH的发展及血管重塑过程，并进一步阐明其潜在分子机制。同时，结合临床患者样本和大规模人群遗传数据，验证该机制在人类PH中的相关性和临床意义。

研究方法：
本研究首先通过酶活性测定实验，评估锌对sEH活性的影响，并利用蛋白质突变分析和电感耦合等离子体质谱（Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry，ICP-MS）技术，鉴定锌结合的关键半胱氨酸残基位点。随后，采用离体肺动脉血管环和人肺动脉平滑肌细胞（Human Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells，HPASMC）模型，观察EETs、锌、sEH抑制剂及缺氧刺激对血管张力的影响。进一步构建C230A位点突变的sEH基因敲入小鼠模型，评估该突变对急性及慢性缺氧诱导的PH及肺血管重塑的影响。临床部分，检测特发性肺动脉高压（Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，IPAH）及慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）患者肺组织中的sEH表达水平变化。最后，利用UK Biobank数据库，分析携带sEH功能缺失突变的人群PH发病风险情况。

主要研究结果：
结果显示，锌通过结合sEH蛋白的C232/C230和C423半胱氨酸位点，显著抑制其水解酶活性。C230A基因敲入小鼠对锌结合具有耐受性，在急性缺氧环境下，能够避免sEH活性抑制、EETs异常积聚以及肺动脉压力升高。此外，C230A小鼠在慢性缺氧暴露下，同样表现出对PH及相关肺血管重塑的抵抗作用，同时避免了sEH蛋白表达的进一步丧失。临床患者肺组织检测结果发现，IPAH和COPD患者的sEH蛋白表达均明显下调，与动物实验结果高度一致。人群遗传学分析显示，UK Biobank数据库中携带sEH功能缺失性突变者，罹患PH的风险显著高于无突变人群，进一步证实sEH活性缺失与PH发生密切相关。

结论：
本研究系统性地阐明了锌介导的sEH抑制在肺动脉高压发病机制中的关键作用。无论是由于基因突变、急性锌依赖性抑制，还是慢性锌依赖性蛋白表达丧失，sEH活性降低均可导致EETs积聚，血管舒张功能失衡，进而促进肺动脉压力升高和血管重塑，最终引发PH。这一机制在人类肺动脉高压患者样本和大规模人群遗传数据中亦得到验证。研究提示，靶向调控sEH活性，有望成为PH治疗的新型分子靶点，为未来PH个体化精准治疗策略提供理论依据和实验基础。

参考文献：

Simoes de Jesus D, Buffonge S, Abis G, Buccafusca R, Baliga R, Warren HR, Hobbs A, Ruppert C, Weiss A, Schermuly RT, Eaton P, Charles RL. Zinc-mediated Inhibition of Soluble Epoxide Hydrolase Promotes Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Jun 12. Epub ahead of print. PMID: 40504769.

Tags： AJRCCM：锌介导的可溶性环氧化物水解酶抑制促进肺动脉高压的发生机制研究