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KRAS G12C 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中常见的致癌驱动因素,尤其常见于非鳞状 NSCLC。尽管近年来 KRAS G12C 抑制剂(如索托拉西布和阿达格拉西布)已被批准用于治疗此类患者,但单药治疗的疗效有限,通常不会产生持久的反应。CodeBreaK 101 研究评估了索托拉西布与卡铂/培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者的疗效。结果显示,在首次接受治疗的患者中,ORR 为 65%,中位 PFS 为 10.8 个月,然而,该研究的随访时间有限(中位随访时间 9.2 个月),需要进一步的研究来验证其长期疗效。该篇文章报道了一项名为SCARLET 的研究,该研究是一项单臂 II 期临床试验,旨在评估索托拉西布与卡铂/培美曲塞联合治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者的疗效和安全性,并具有更长的随访时间。
方法
该研究纳入了年龄≥ 20 岁,诊断为晚期(III 期或 IV 期)非鳞状 NSCLC,且具有KRAS G12C 突变,没有接受过细胞毒性化疗或 KRAS 抑制剂治疗,但既往使用过免疫检查点抑制剂治疗的患者可以参加,ECOG 体能状态为0 或 1,至少有一个可测量靶病灶。初始治疗:患者接受四个周期的静脉注射卡铂(曲线下面积 5)和培美曲塞(500 mg/m²),每三周一次,同时口服索托拉西布 960 mg,每天一次。维持治疗:直至疾病进展,每三周一次培美曲塞,每天一次索托拉西布。主要终点为客观缓解率 (ORR),次要终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果
客观缓解率 (ORR): 88.9% (80% CI, 78.5–94.8%; 95% CI, 70.8–97.6%);疾病控制率 (DCR): 92.6% (95% CI, 75.5–99.0%);中位无进展生存期 (PFS): 6.6 个月 (95% CI, 5.3–16.7 个月);中位总生存期 (OS): 20.6 个月 (95% CI, 8.1 个月–未估计)。PD-L1 表达阴性患者的疗效似乎更好,这可能与 PD-L1 表达阴性患者对化疗更敏感有关。KRAS 相关通路共突变和 KRAS G12C 水平可能影响 PFS,但是需要进一步研究以确定其临床意义。
安全性分析
所有患者均出现任何级别的 AE,90% 的患者出现 ≥ 3 级 AE。主要 AE包括贫血 (83%)、血小板减少 (45%)、中性粒细胞减少 (41%)、食欲下降 (48%)、便秘 (44%)、恶心 (37%) 和腹泻 (35%),共报告了17 例严重 AE,其中 8 例被认为与研究治疗无关。20-34% 的患者需要进行剂量调整,48% 的患者因 AE 而中断索托拉西布治疗。11 名患者 (37.9%) 因 AE 而停止任何部分的研究治疗。
结论
SCARLET 研究结果表明,索托拉西布联合卡铂/培美曲塞治疗 KRAS G12C 突变非鳞状 NSCLC 患者具有良好的疗效,尤其是在 PD-L1 表达阴性患者中,且毒性可控,未来需要更大规模的研究来进一步验证 SCARLET 研究的结果,并确定索托拉西布联合卡铂/培美曲塞的最佳治疗方案。
原始出处
Akamatsu H, et al. 2025. A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin/pemetrexed in advanced non-squamous non-small cell lung cancer patients with KRAS G12C mutation (WJOG14821L, SCARLET). Journal of Thoracic Oncology.
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