已知MYC过表达是乳腺癌中的一种现象。本研究探讨了乳腺癌患者中MYC基因拷贝数扩增与MYC蛋白过表达、共存基因变异和相关的临床病理特征的相关性。本研究采用靶向NGS和MYC免疫组织化学研究，结合病理和临床数据，分析了81例局限性或转移性乳腺癌患者的数据。

根据MYC/8号染色体比率≥5的标准，与MYC未扩增肿瘤相比，MYC拷贝数扩增的肿瘤（n=11，14%）与以下特征相关：浸润性导管癌（91% vs 68%，P=0.048）、低分化（3级，64% vs 30%，P=0.032）、有丝分裂活跃（诺丁汉有丝分裂评分3分，71% vs 20%，P=0.004）、雌激素受体（ER）阴性（45% vs 12%，P=0.008）和三阴性（56% vs 12%，P=0.013）。在MYC扩增乳腺癌患者中，三阴性状态患者的无病生存时间显著短于非三阴性MYC扩增患者（中位生存月数：25.5 vs 127.6，P=0.049）。MYC扩增与TP53突变显著相关（P=0.007）。大多数（10/11例；91%）MYC扩增的肿瘤显示c-MYC免疫染色阳性。 

MYC拷贝数扩增的乳腺癌表现出独特的临床病理特征，提示其生物学行为更具侵袭性。

研究背景

在美国，乳腺癌每年占女性所有新发癌症的三分之一。根据美国癌症协会的数据，乳腺癌的总体5年生存率为91%，但发生远处转移的乳腺癌5年生存率仅为31%。近年来，针对乳腺癌潜在遗传和基因组变异的分子检测已成为乳腺癌诊疗的重要组成部分。建议对晚期乳腺癌进行肿瘤基因组测序，以识别潜在的体细胞基因组变异并指导治疗选择（包括靶向治疗）。除了针对ER、PR和HER2阳性乳腺癌的成熟治疗方案外，更多针对乳腺癌发生发展通路（如m-TOR、血管生成、DNA修复、Notch-1和免疫应答细胞周期检查点）的靶向疗法正逐步应用于晚期乳腺癌患者。

MYC基因编码一种名为c-Myc的重要转录因子，该因子可调控多达15%的人类基因，并参与细胞生长、增殖、代谢、分化和凋亡过程。MYC是肿瘤发生的强效激活因子，其失调已在包括乳腺癌在内的多种癌症中被发现。在体内，ER阳性乳腺癌细胞中雌激素可上调MYC表达，且MYC在雌激素诱导的乳腺细胞增殖中起关键作用。约15%的乳腺癌存在MYC过表达，且与不良预后相关。然而，目前仅有有限研究聚焦于乳腺癌中MYC基因拷贝数扩增，且缺乏其与临床病理特征、其他基因组变异及MYC表达之间的进一步关联分析。

目前，多项针对MYC家族转录调节因子的靶向治疗策略正在研究中，包括通过使用BET溴结构域染色质调节蛋白的小分子抑制剂（如JQ1）来抑制MYC基因表达。本研究探讨了MYC拷贝数扩增乳腺癌的临床病理特征，并试图为MYC靶向治疗提供新的思路。

研究结果

MYC拷贝数扩增与临床病理特征：

本回顾性研究纳入了2021 年 1 月至 2022 年 4 月期间诊断的 81 例乳腺癌患者，包括局限性（n=4）和转移性（n=77）病例。81例乳腺癌中11例（14%）观察到MYC拷贝数扩增（≥5）；所有4例局限性乳腺癌患者均未出现MYC拷贝数扩增。82%（9/11）的MYC扩增肿瘤和77%（54/70）的MYC未扩增肿瘤的转移癌接受了靶向NGS检测（P=1.00）。大多数（10/11）MYC拷贝数扩增肿瘤为浸润性导管癌（P=0.048，91% vs MYC未扩增肿瘤的68%）。与MYC未扩增乳腺癌相比，MYC扩增乳腺癌的3级比例显著更高（64% vs 30%，P=0.032）。此外，MYC扩增癌的有丝分裂活性（诺丁汉有丝分裂评分3分）高于MYC未扩增肿瘤（71% vs 20%，P=0.004）。MYC扩增乳腺肿瘤较MYC未扩增者更易呈ER阴性（45% vs 13%，P=0.008）和三阴性（56% vs 12%，P=0.013）。三阴性MYC扩增乳腺癌均为高级别浸润性导管癌。MYC拷贝数扩增肿瘤的临床病理特征总结于表1。

表1

MYC拷贝数扩增乳腺癌的无病生存时间： 

大多数患者初诊乳腺癌时未出现远处转移，MYC扩增与未扩增肿瘤的初发转移率无显著差异（9% vs 30%，P=0.273）（表1）。MYC拷贝数扩增乳腺癌患者与未扩增患者的无病生存期无显著差异（P=0.624）（图1A）。然而，在MYC扩增乳腺癌患者中，三阴性MYC扩增患者的无病生存时间显著短于非三阴性MYC扩增患者（中位生存月数：25.5 vs 127.6，P=0.0499）（图1B）。三阴性MYC扩增乳腺癌患者的无病生存时间较三阴性MYC未扩增患者略短，但无统计学意义（中位生存月数：25.5 vs 39.2，P=0.906）。然而，样本量有限可能影响统计学显著性结论的可靠性。

图1

MYC拷贝数扩增乳腺癌中的其他基因组变异：

MYC扩增乳腺癌中发现其他基因组变异（图2）。在11例MYC扩增肿瘤中，最常见的伴随基因组变异为8例TP53突变。其他常见基因组变异包括CCND1拷贝数扩增（n=4）、FGF19和FGF3拷贝数扩增（均为n=3）。检索所有NGS数据后发现，MYC拷贝数扩增与TP53突变显著相关（MYC扩增组8/11 vs MYC未扩增组20/70，P=0.007）。

图2

MYC拷贝数扩增乳腺癌中的MYC蛋白过表达： 

对所有MYC扩增乳腺癌肿瘤进行c-MYC免疫组织化学（IHC）检测，11例中仅1例c-MYC免疫染色阴性。c-MYC阳性染色并非均匀标记所有肿瘤细胞，而是呈现从弱到强的异质性染色。c-MYC代表性免疫染色见图3。在MYC拷贝数未扩增肿瘤中随机检测c-MYC IHC，约50%的肿瘤对c-MYC呈免疫反应性，染色强度从弱到强不等，与MYC拷贝数扩增肿瘤相似。尽管c-MYC免疫染色阳性可能不是MYC拷贝数扩增的良好替代标志物，但c-MYC免疫染色阴性可能提示MYC拷贝数未扩增。

图3

讨 论

癌基因MYC及其蛋白产物已被广泛研究，人们认为其在多种人类肿瘤的发病机制中起着关键作用，是肿瘤发生和维持过程中的标志性分子特征。尽管有研究表明，乳腺癌中MYC蛋白的过表达与更差的预后相关，但在本项聚焦于基因组水平MYC拷贝数扩增的研究中，我们并未观察到MYC拷贝数扩增的乳腺癌患者与非扩增患者相比，存在具有统计学意义的更差预后。这种差异可能是由于本研究的基因组侧重点，以及本研究队列中接受NGS检测的乳腺癌患者主要处于晚期阶段所致。开展一项比较原发性乳腺癌中MYC扩增与非扩增肿瘤的前瞻性研究，可能会进一步阐明这一问题。

定义MYC扩增是一个关键问题，以往研究中对MYC拷贝数的阈值各不相同。这些研究大多使用PCR或FISH检测MYC扩增，这使得很难将其阈值直接应用于本次使用NGS的研究中。本研究将MYC扩增定义为拷贝数≥5，这提供了一个明确的阈值，可能减少主要涉及染色体多体性肿瘤的歧义。

MYC基因与乳腺癌中的其他重要通路存在复杂的相互作用。已观察到雌激素对基因表达的调节，尤其是对c-MYC癌基因的诱导。MYC表达升高且MYC调节基因表达改变的三阴性肿瘤表现出独特的特征。

有研究报道，在早期乳腺癌中，MYC/HER2共扩增（>5.0个拷贝）与辅助曲妥珠单抗治疗的额外获益无关，MYC基因拷贝数增加对接受曲妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者预后的影响也已被注意到。有趣的是，在本研究队列中，没有出现MYC和HER2共扩增的癌病例。有必要进一步研究HER2和MYC扩增之间的关系及其相关治疗效果。在本研究中，研究者观察到三阴性MYC扩增乳腺癌与更短的无病生存时间相关，这强调了MYC在特定乳腺癌亚型中的相关性。MYC和p53之间的相互作用对维持细胞稳态至关重要，但在癌细胞中这种相互作用会被破坏。然而，本研究中MYC扩增与TP53突变的基因组关联表明，它们之间的关系更为复杂，需要进一步研究。

在基因组研究中，识别与疾病预后相关基因的主要目的是确定有效的药物靶点，并评估与疾病预后相关的潜在副作用。对于大多数基因来说，拷贝数对基因表达呈正线性影响，拷贝数扩增与表达水平上调相关，拷贝数缺失与表达下调相关。考虑到免疫组织化学（IHC）的可获得性和成本效益，确定蛋白水平的MYC表达是否能可靠地指示潜在的MYC扩增至关重要。在本研究中，11例MYC扩增的肿瘤中，有10例通过IHC显示c-MYC呈局灶性至弥漫性表达。一项关于淋巴瘤的研究采用2.2个拷贝作为MYC拷贝数扩增的截断值，结果表明c-MYC蛋白表达与MYC拷贝数增加相关。然而，要全面了解乳腺癌中MYC拷贝数与c-MYC表达之间的关系，需要进行更大样本量的更广泛研究。本研究观察到1例MYC拷贝数扩增的乳腺癌病例，其c-MYC IHC呈阴性。这种差异可能归因于通过其他分子途径导致的MYC表达下调。目前，针对BET溴结构域染色质调节蛋白的小分子抑制剂（如JQ1）正在研究中，以抑制MYC基因表达。研究者提出，MYC拷贝数扩增有可能作为未来靶向MYC药物的预测标志物。然而，鉴于MYC过表达与其他重要分子通路之间的相互作用，仍需进一步研究以阐明相关机制。

本研究显示，14%的乳腺癌中检测到MYC扩增，这一趋势在高级别浸润性癌且有丝分裂活性增强的病例中更为普遍。值得注意的是，45%的MYC扩增乳腺癌为三阴性乳腺癌，与非三阴性MYC扩增乳腺癌患者相比，这些患者的无病生存时间显著缩短。此外，乳腺癌中的MYC扩增与TP53突变相关，并导致大多数肿瘤中MYC过表达。

参考文献：

Sun T, Golestani R, Zhan H, et al. Clinicopathologic Characteristics of MYC Copy Number Amplification in Breast Cancer. Int J Surg Pathol. 2025;33(1):59-64. doi:10.1177/10668969241256109

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