胰腺导管腺癌（PDAC）作为当今最致命的恶性肿瘤之一，五年生存率仅为13%，令人震惊的生存数据让广大临床医生和科研人员都倍感压力。其难以治愈的原因，主要归咎于复杂的肿瘤微环境——高间质压、血管稀疏、营养匮乏，严重限制了药物的有效渗透和靶向治疗的实现。为了在这种严酷的微环境中存活，PDAC细胞演化出多种獨特的应对机制——包括依赖溶酶体途径获取非常规营养，以及大规模吞噬细胞、表达高亲和力营养转运蛋白的“秘密武器”。

在过去的研究中，学界尝试通过靶向自噬和溶酶体路径，打破PDAC代谢的“生存密码”，却一直苦于缺乏具体且有效的靶点。近日，美国密歇根大学的研究团队带来了令人振奋的发现，通过系统机制研究，揭示了脂质激酶PIKfyve在胰腺癌中的关键角色。特别值得一提的是，两款PIKfyve抑制剂——apilimod和ESK981，已在一期临床试验中展现出潜力，这为靶向该酶，开启PDAC治疗新篇章提供了科学基础。

PIKfyve：脂质调控的新“黑科技”

PIKfyve拟胆碱激酶是一种调节脂质代谢的关键酶，它能催化产生磷脂酰肌醇3,5-二磷酸（PtdIns(3,5)P2）和磷脂酰肌醇5-磷酸（PtdIns5P），在溶酶体功能调控中扮演着至关重要的角色。这两种脂质调节液体的异常变化，可能正是PDAC依赖溶酶体的原因。换句话说，PIKfyve就像是肿瘤“脂质调度员”，掌控着细胞能量和物质的平衡。

近日发表在《Nature》的研究报道，向我们展示了通过抑制PIKfyve，能够强烈阻断PDAC的肿瘤生长。研究团队发现，阻断PIKfyve会迫使肿瘤细胞改变能量获取策略——从依赖微环境中稀缺的营养转向脂质“从头”合成（de novo lipogenesis）以满足能量需求，从而阻碍肿瘤的发展。而且，联合抑制关键的信号通路KRAS-MAPK，可以极大地增强抗肿瘤效果，以“破”与“控”相配合，提供了一条潜在的高效治疗路径。

研究验证：PIKfyve在胰腺癌中的双刃剑角色

研究先从基础开始——利用RNA原位杂交技术，发现胰腺癌组织中PIKfyve显著高表达。进一步构建胰腺腺泡细胞特异性敲除PIKfyve的小鼠模型，结果显示：健康小鼠胰腺发育正常，无功能障碍，但在肿瘤发生环境中（如KPC模型），敲除PIKfyve后，明显延长动物生存期，肿瘤负荷骤减。这一点充分提示PIKfyve是肿瘤发展的“推手”，而非健康组织所必需的“守门员”。

在体外及体内的移植模型上，PIKfyve抑制剂（如ESK981）表现出优异的抗肿瘤效果：抑制肿瘤细胞增殖、减少瘤体尺寸、降低肿瘤负荷。值得注意的是，抑制PIKfyve不会影响正常胰腺发育，显示出良好的选择性和潜在的临床安全性。

揭秘机制：自噬被抑制，脂质合成被“逼迫”

深入机制方面，研究团队采用基因敲除、药物处理等多种手段，发现PIKfyve抑制导致溶酶体自噬通量显著降低，细胞出现空泡化和自噬障碍。传统理解中，自噬容量的降低可能影响肿瘤的铁稳态和线粒体呼吸，但本研究发现，这并非抑制PIKfyve抑制细胞增殖的唯一途径。氧耗率未变化，铁补充也未能逆转抑制作用，提示机制更加“特殊”——脂质“从头”合成被激活成肿瘤细胞新的能量来源。

利用CRISPR筛选，研究聚焦于脂质代谢通路后，发现多条脂质合成（如胆固醇、脂肪酸、鞘脂）相关基因被显著耗竭，而脂肪酸β-氧化的酶（如ACOX1）则被上调，说明细胞在“饿”状态下，试图通过脂质分解获取能量。这一发现，是PIKfyve通过调节脂质稳态，帮助胰腺癌细胞“破墙”突围的关键。

此外，组学分析揭示，抑制PIKfyve后，SREBP1（脂质代谢中核心调控因子）上调，促使脂质相关基因表达增加。研究还证实，PIKfyve抑制引起的脂质变化，部分受SREBP1调控，且脂质组分析显示，脂质组成发生显著变化，尤其是鞘脂和胆固醇的改变，提示细胞在应对能量危机时，强行依赖合成脂质。

“黑科技”机制：胆固醇滞留与溶酶体空泡化

PIKfyve抑制表现出破坏脂质稳态的“黑科技”——它会引起溶酶体膜胆固醇异常积累，激活SREBP1信号。内部机制中发现，这与溶酶体空泡化、膜胆固醇异常有关，而U18666A等药物引起胆固醇滞留，不会引发空泡化，说明胆固醇在PIKfyve中的作用具有特殊性。

研究认为，PIKfyve抑制导致溶酶体功能障碍，不能提供功能性脂质，迫使细胞“转变”——依赖从头合成脂质以维持自身生存。

联合用药：双剑合璧，抗癌更给力

已知KRAS突变几乎是胰腺癌的“标签”，而KRAS-MAPK信号在推动脂肪酸从头合成中起重要作用。研究显示：单用PIKfyve抑制剂会促使脂肪酸合成酶（FASN/ACC1）上调，为癌细胞提供“反弹”机会；但结合KRAS失活，能显著抑制这一反弹机制。

在细胞层面，PIKfyve抑制剂（apilimod/ESK981）与KRAS-MAPK抑制剂（MRTX1133、Trametinib）联合使用，对胰腺癌细胞展现出协同杀伤作用：细胞增殖不足为奇，最令人振奋的是动物模型中，几乎完全清除肿瘤，中位生存期延长超过五倍。

这一发现，为胰腺癌临床“组合药”提供了实验依据，展示了“精准医疗”的未来潜力。

图1：单PIKfyve抑制作用以及协同KRAS-MAPK双重抑制作用

未来展望

随着KRAS抑制剂、泛KRAS抑制剂以及MAPK通路抑制剂的快速发展，PIKfyve联合抗癌策略具有非凡的潜力。从基础到临床，这一发现都像是一剂“新鲜血液”，有望开启胰腺癌治疗的新时代。当然，安全性、耐药机制等问题仍需深入探讨。未来是否能通过优化药物组合、引入新靶点，进一步提升疗效？这一点值得我们持续关注。

总结

这项研究明确了PIKfyve在胰腺癌中的双重角色：一方面，它通过调控溶酶体脂质代谢，维持肿瘤的脂质稳态；另一方面，抑制PIKfyve，会引发溶酶体脂质异常积累，迫使肿瘤细胞“突围”至脂质从头合成的路径。结合KRAS-MAPK通路的双重抑制策略，不仅能有效遏制PDAC的生长，还能极大提升治疗的可行性和前景。这一系列的发现，为未来胰腺癌的靶向治疗提供了崭新的方向，也开启了脂质代谢调控在癌症治疗中的崭新革命。

梅斯编辑点评：

这篇文章以明快的逻辑、丰富的背景和详细的机制解析，全面展示了PIKfyve在胰腺癌中的潜在价值。结合基础研究与临床前数据，为未来的临床转化提供了坚实的理论基础。值得注意的是，未来研究中还需关注这种联合治疗方案的安全性和耐药问题，毕竟，从基础到临床的转化之路仍有许多挑战。您是否也在思考，有没有其他脂质调控蛋白也可以成为癌症的突破口？或者，如何避免联合疗法带来的副作用？这些都是值得继续探索的问题。

引证本文

Cheng, C., Hu, J., Mannan, R. et al. Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer. Nature (2025). 

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08917-z

Tags： Nature：靶向PIKfyve联合KRAS抑制剂，为胰腺癌点亮希望之光