III期非小细胞肺癌（NSCLC）是一组异质性疾病，识别对治疗反应不同的亚组至关重要。既往研究显示，在同步放化疗（cCRT）基础上加入度伐利尤单抗可改善生存结局。同时，携带KRAS突变的亚组已被证实预后更差。本研究探讨了KRAS突变状态是否会影响III期NSCLC患者在cCRT后接受辅助度伐利尤单抗治疗的生存结局。在这项多中心回顾性研究中，纳入了2016年至2021年瑞典西部西约塔兰地区（Västra Götaland Region of western Sweden）所有接受根治性cCRT并进行分子检测的III期NSCLC患者的真实世界数据。若患者接受手术或序贯放化疗则被排除。研究周期涵盖度伐利尤单抗引入前的标准治疗阶段，从而能够评估免疫检查点抑制剂（ICB）的潜在影响。主要研究终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

研究纳入145例接受根治性cCRT的患者，其中32%携带KRAS基因激活突变（KRAS MUT；n=46）。与野生型KRAS（KRAS WT；n=99）患者相比，KRAS MUT患者的OS（p=0.047）和PFS（p=0.038）更差。多变量分析显示该结果持续存在，OS HR为1.703（95%CI 1.074–2.702，p=0.024），PFS HR为1.628（95%CI 1.081–2.453，p=0.020）。在仅接受cCRT的亚组中，KRAS MUT患者（n=35）较KRAS WT患者（n=35）的OS（p=0.036）和PFS（p=0.037）更差。然而，在cCRT后额外接受度伐利尤单抗治疗的患者中（KRAS WT，n=99；KRAS MUT，n=11），两组间OS（0.788）和PFS（0.855）无显著差异。 

KRAS突变是III期NSCLC患者接受cCRT后的不良预后因素，而加入度伐利尤单抗可改善该突变带来的负面效应。 

• KRAS突变预示III期NSCLC患者临床预后更差；

• 瑞典早期开展的KRAS检测使辅助度伐利尤单抗的疗效对比成为可能；

• III期KRAS突变NSCLC患者在cCRT后接受度伐利尤单抗可改善OS和PFS；

• 研究支持对III期NSCLC进行分子分型以指导辅助治疗。

研究背景

肺癌仍是癌症死亡的主要原因，主要因为多数病例在晚期IV期才被确诊。该类患者若存在特定突变则接受靶向治疗，或采用含免疫治疗的方案（单药或联合化疗/另一种免疫治疗药物）。免疫检查点抑制剂（ICB）纳入治疗方案后，总生存期显著改善，标志着肺癌治疗进入新范式。随后ICB在早期疾病中得到评估，最终促使PD-L1抑制剂度伐利尤单抗于2018年在欧洲获批用于局部晚期（III期）非小细胞肺癌（NSCLC）。这一批准基于里程碑式的PACIFIC试验，该试验证实度伐利尤单抗在改善III期NSCLC患者放化疗后的总生存期方面优于安慰剂。

对于不可切除的III期NSCLC患者，若体能状态良好、肺功能充足且无严重合并症，同步cCRT是标准一线治疗。治疗通常采用铂类双药联合常规分割放疗，总剂量60-66 Gy。对于PD-L1表达≥1%且cCRT后无疾病进展的患者，目前标准治疗为度伐利尤单抗辅助免疫治疗，持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或最长12个月。

近年来，由于靶向KRAS的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的引入，KRAS突变（KRAS MUT）NSCLC受到越来越多的关注。KRAS突变是NSCLC中最常见的致癌驱动突变，约35%的患者携带该突变。其主要见于腺癌，鳞癌中罕见，更常见于重度吸烟者，且与肿瘤免疫微环境更丰富、突变负荷更高相关。NSCLC中KRAS突变主要发生在12号密码子，其中G12C突变约占40%，G12V突变20%，G12D突变18%。

KRAS突变在NSCLC中的预后和预测作用仍存在争议。具体而言，多项研究分析了KRAS突变对IV期NSCLC患者一线化疗后OS的影响，结果尚无定论。尽管有研究报道，与野生型（KRAS WT）患者相比，KRAS MUT NSCLC患者接受一线铂类化疗后的OS更短，但部分研究未发现差异。重要的是，在IV期NSCLC接受ICB治疗中研究KRAS突变的影响时，也观察到类似的不确定结果。

关于KRAS突变对III期NSCLC患者cCRT后预后的影响，相关研究相对较少。但现有数据表明，KRAS突变是治疗反应和OS的不良预测因子。此外，在III期疾病的ICB治疗背景下关于KRAS MUT的数据也很缺乏。鉴于这些研究结果不一致，本研究的目的是评估接受cCRT的III期NSCLC患者在度伐利尤单抗引入前后，KRAS MUT与KRAS WT患者的生存结局。

研究结果

患者与肿瘤特征：

本研究共纳入145例患者（图1），其特征见表1。KRAS WT和KRAS MUT患者的诊断中位年龄均为69岁。KRAS MUT人群中女性更多，吸烟史更显著。KRAS MUT患者中ECOG体能状态评分0分者占比（46%）高于KRAS WT患者（34%）。KRAS WT患者中诊断时为IIIC期的比例更高。KRAS MUT组无鳞状细胞癌，而KRAS WT组中鳞状细胞癌常见（40%）。多数KRAS MUT患者为腺癌（89%）。最常见的驱动突变为KRAS和EGFR，其中KRAS G12C是最常见的KRAS亚突变（24例，52%）。中位随访时间为48个月（95%CI 40-48）。队列中30.3%的患者接受了70 Gy的较高放疗终剂量（KRAS WT组19.2%，KRAS MUT组54.3%）。

图1

表1

KRAS突变恶化III期NSCLC患者的生存结局：     

在整个研究人群（n=145）中，KRAS MUT患者的中位OS（25个月）显著低于KRAS WT患者（46个月；p=0.047）（图2A）。此外，KRAS MUT患者的PFS（9个月）显著低于KRAS WT患者（16个月；p=0.038）（图2B）。通过多变量Cox回归进一步控制混杂因素后，发现KRAS突变是OS（HR 1.703，95%CI 1.074-2.702，p=0.024）和PFS（HR 1.628，95%CI 1.081-2.453，p=0.020）恶化的独立预后因素（图2C、D）。 

图2

KRAS突变恶化III期NSCLC患者cCRT后的生存结局：   

在研究KRAS突变状态对cCRT后预后的影响时，发现KRAS MUT患者的中位OS（24个月）较KRAS WT患者（35个月）显著更差（p=0.036）（图3A），中位PFS也更短（8个月 vs 13个月，p=0.037）（图3B）。

图3

辅助度伐利尤单抗显著改善所有III期NSCLC患者cCRT后的生存结局： 

分析巩固期度伐利尤单抗对整个队列的影响时，观察到度伐利尤单抗组的OS和PFS显著改善：度伐利尤单抗组中位OS未达到（平均OS 41个月），未接受组为30个月（p=0.037）；中位PFS分别为19个月和10个月（p<0.001）。

辅助度伐利尤单抗后KRAS突变组生存结局改善： 

 

尽管仅接受cCRT治疗时，KRAS MUT组预后（24个月）较野生型（35个月）更差（p=0.036）（图3A），但在治疗方案中加入度伐利尤单抗后，这种差异被消除——KRAS MUT患者的生存结局（40个月）与KRAS WT患者（40个月）无显著差异（p=0.788）（图3C）。类似地，在PFS方面，仅接受cCRT治疗的患者中，KRAS MUT组PFS（8个月）显著低于KRAS WT组（13个月；p=0.037）（图3B），而加入度伐利尤单抗后，KRAS MUT的不良预后被消除，该组PFS（19个月）与KRAS WT组（23个月）无显著差异（p=0.855）（图3D）。

辅助度伐利尤单抗抵消KRAS突变对cCRT后生存结局的负面影响： 

为了进一步研究KRAS MUT是否是III期NSCLC中特别受益于cCRT后度伐利尤单抗辅助治疗的一个亚组，研究者分别分析了每个突变组的治疗效果。在KRAS WT患者中，接受度伐利尤单抗者OS有轻微改善趋势（p=0.345），PFS显著改善（p=0.033）。重要的是，与仅接受cCRT的KRAS MUT患者相比，接受辅助度伐利尤单抗的KRAS MUT患者OS有显著改善趋势（p=0.063），PFS显著延长（p=0.011）。

讨 论

本研究表明，由于在III期治疗中引入ICB，既往接受cCRT的III期 KRAS MUT患者较KRAS WT患者更差的预后已改善至两组结局相似。与ICB引入前的研究结果相比，当使用度伐利尤单抗治疗时，不同 KRAS 突变状态人群的生存结局无显著差异。KRAS突变在NSCLC中与预后的预测作用是一个有争议的话题，尤其是III期NSCLC——与早期和转移性IV期疾病相比，相关文献相对较少。在IV期患者中，接受化疗时，部分研究将KRAS突变描述为OS和PFS的不良预后因素，而另一些研究则显示KRAS MUT与KRAS WT患者的生存获益相当。在IV期治疗模式中引入ICB后，针对KRAS影响的新评估已开展，但结论并不一致，KRAS与ICB治疗的预测价值仍存在争议。如既往数据所示，在接受同步放化疗的III期患者中，KRAS突变的预后价值可能提示其与更差预后相关——多变量分析中，KRAS突变独立与总生存期降低相关。关于度伐利尤单抗引入后III期疾病中KRAS突变的意义，已有少数队列报道。Riudavets等在一项纳入323例患者的研究中观察到，混合致癌驱动基因突变患者与野生型患者的PFS无差异。在致癌驱动基因组（n=43）中，接受巩固期度伐利尤单抗治疗的III期KRAS G12C突变NSCLC患者较其他驱动基因变异（EGFR del19/ex21、BRAF V600E、ALK重排）患者的PFS更优，但中位随访18个月时OS无差异。这一发现与既往数据一致：已知致癌驱动基因（通常与不吸烟者相关）与ICB治疗反应无关，至少与ICB单药治疗无关。Liu等在104例III期NSCLC患者队列中观察到，KRAS MUT和非KRAS驱动基因变异患者的PFS均较KRAS WT患者更短，但中位随访23.6个月时OS无差异。与本研究一致，Guo等在74例患者队列中发现，III期KRAS突变NSCLC的PFS和OS与无驱动基因突变肿瘤相当。最后，Cortiula等最近的研究评估了66例携带KRAS突变和罕见基因变异（PIK3CA、TP53、MET、BRAF、HER2、罕见EGFR）患者的结局，证实度伐利尤单抗对OS和PFS有获益。

另一种潜在的改善策略是在III期治疗方案中加入KRAS抑制剂。目前索托雷塞（sotorasib）是唯一获批药物，但仅用于IV期NSCLC二线治疗。理论上，TKI可加入III期治疗方案，既可作为一线治疗，也可作为辅助治疗——类似术后加入EGFR和ALK靶向治疗。

本研究的局限性包括回顾性设计和样本量较小，且如KEAP1或STK11等共突变的影响未知。此外，研究的回顾性本质可能因随访可变性对PFS结局产生偏倚，但研究者观察到的OS获益是稳健的。尽管如此，这些结果代表了真实世界中的连续队列，尽管需要更大队列的前瞻性对照研究来验证这些发现，但它们将与其他小队列研究共同为临床知识提供补充。总之，III期NSCLC患者在cCRT后加入度伐利尤单抗可将KRAS MUT患者的预后改善至与KRAS WT组相似水平。

参考文献：

Eklund EA, Orgard M, Wallin D, et al. Equalizing prognostic disparities in KRAS-mutated stage III NSCLC patients: addition of durvalumab to combined chemoradiotherapy improves survival. Lung Cancer. 2025;204:108573. doi:10.1016/j.lungcan.2025.108573

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