肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）是一种进行性发展、致死率较高的肺血管疾病。其主要特征为肺血管阻力异常升高，长期进展最终导致右心室功能衰竭，严重影响患者生活质量及生存预期。尽管目前已有多种靶向药物获批上市应用于PAH治疗，但大多数患者依然存在运动耐力受限、心功能改善不足及血流动力学参数控制不理想等临床问题。现有药物多以舒张血管、降低肺动脉压力为主要机制，难以从源头上阻断血管重塑病理进程，亟需开发更具肺血管选择性、且兼具血管修复功能的新型治疗方案。

近年来，Apelin多肽因其出色的血管保护作用而成为PAH领域的重要研究方向。Apelin通过多重机制调节心肺血管功能，具有维持内皮细胞稳态、抑制肺动脉平滑肌细胞异常增殖、减缓血管重构及促进一氧化氮生成等多种作用。已有研究证实，PAH患者体内Apelin及其受体APJ水平显著下降，且缺失Apelin的小鼠模型在缺氧环境下易出现更严重的血管重塑和肺动脉高压表现，提示Apelin在肺血管稳态维持中发挥关键作用。动物实验证明，外源性Apelin注射可有效改善肺血流动力学、降低右心室负荷，并减轻肺血管病理变化。

然而，Apelin临床应用受到多方面限制。其生物半衰期短、易被全身分布，缺乏肺血管选择性，导致有效治疗浓度难以集中于病灶区域，不仅影响疗效，还增加潜在全身性副作用风险。因此，构建能够高效、靶向递送Apelin的技术平台，成为当前亟需解决的关键问题。

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）作为天然分泌的纳米级囊泡，近年来被广泛关注并应用于药物递送。EVs具有优异的生物相容性、低免疫原性、良好的组织穿透能力，且能跨越多重生理屏障，成为理想的生物制剂载体。此外，EV膜蛋白可通过基因工程方式修饰，赋予其靶向配体或治疗性多肽，从而实现组织或病灶特异性药物递送。

本研究基于干扰素诱导跨膜蛋白3（Interferon-Induced Transmembrane Protein 3，IFITM3）开发了一种新型Apelin递送EV平台。IFITM3为II型跨膜蛋白，天然富集于EV膜表面，具良好稳定性和载体兼容性。通过将Apelin-13这一Apelin家族中生物活性最强的亚型融合至IFITM3的N端，同时确保Apelin-13 C端结构完整暴露，最大限度保留其与APJ受体结合及信号转导能力。

为提升EV对PAH病变内皮细胞的亲和力，本研究进一步在Apelin-13与IFITM3之间插入CARSKNKDC（CAR）多肽。CAR肽具有高度亲和性，能够特异性识别富集于PAH病变血管内皮表面的肝素硫酸蛋白多糖。该修饰策略有效增强EV在肺血管病灶区域的定位能力，降低非特异性分布，提高肺血管内药物递送效率。

本平台构建的双修饰EV（CAR-Apelin EVs）在体外PAH内皮细胞模型中显示出良好的结合能力和细胞摄取效率，并能显著抑制病变内皮细胞异常增殖及促进内皮功能恢复。动物实验证实，静脉注射CAR-Apelin EVs后，其在肺血管病灶区域靶向富集，显著改善实验性PAH大鼠模型的血流动力学指标，降低肺动脉压力及肺血管阻力，减轻右心室肥厚和肺血管重构程度。

与传统游离Apelin给药方式相比，CAR-Apelin EVs实现了肺血管病灶区域高效递送，同时降低了药物在其他脏器分布，减少潜在全身性副作用。该递送系统兼具良好生物相容性及稳定性，具备较强的临床转化前景。此外，该平台还具有可拓展性，可根据不同病变微环境特点，定制化修饰多种靶向多肽，应用于其他肺血管疾病或肺部肿瘤靶向治疗。

本研究首次将Apelin-13与CAR肽协同修饰于EV膜表面，开发出兼具治疗性与靶向性的多功能EV药物递送平台，显著提升Apelin在肺血管病灶区域的递送效率与治疗效果，为PAH治疗提供了新策略与技术支撑。未来，有望基于该平台进一步开发多种血管修复因子或抗纤维化分子的靶向递送系统，拓展至心血管、肺部乃至其他系统性血管病的精准治疗。

参考文献：

Kim J, Choi YS, Kim J, Wahab R, Lee Y, Joo H, Park S, Lee I, Kim SA, Hwang YH, Cho S, Goo J, Jeong C, Park SY, Kim GB, Al-Hilal TA, Nam GH, Kim IS. Targeted delivery of apelin using a novel extracellular vesicle platform for pulmonary arterial hypertension treatment. Biomaterials. 2025 May 26;323:123438. doi: 10.1016/j.biomaterials.2025.123438. Epub ahead of print. PMID: 40449081.

Tags： Biomaterials：基于新型细胞外囊泡平台的靶向Apelin递送策略用于肺动脉高压治疗