膝骨关节炎（OA）是导致关节疼痛和功能障碍的主要退行性疾病，其病理机制与滑膜炎症及先天免疫细胞异常活化密切相关。尽管滑膜炎与疼痛加重相关，但先天免疫调节性细胞（如巨噬细胞）在疼痛中的作用尚未明确。本研究旨在通过多组学分析（空间转录组、蛋白质组及单细胞RNA测序）揭示膝OA患者滑膜中先天免疫细胞亚群与疼痛加剧的关联，重点探索巨噬细胞功能状态及神经血管重塑通路对疼痛的影响，为靶向治疗提供理论依据。

本研究纳入122例接受全膝关节置换术或胫骨高位截骨术的晚期膝OA患者（Kellgren-Lawrence分级3-4级），基于Knee Injury and OA Outcome Score（KOOS）疼痛亚量表分为疼痛较轻组（n=62）和疼痛较重组（n=60）。通过空间转录组学和蛋白质组学分析32例患者的滑膜组织微环境（滑膜衬里、基底膜及微血管），结合单细胞RNA测序（8例患者）解析免疫细胞亚群分布及细胞间通讯网络。进一步通过体外实验证实巨噬细胞吞噬功能与神经元细胞应激标志物的关联。统计模型调整年龄、性别、体重指数（BMI）及滑膜病理评分，重点比较不同疼痛组间免疫细胞比例、基因表达差异及功能表型。

疼痛较重组滑膜组织中微血管功能障碍（如周血管水肿）与KOOS疼痛评分显著相关（β=−10.76，95%置信区间−18.90至−2.61）。与疼痛较轻组相比，疼痛较重组滑膜中免疫调节性巨噬细胞比例降低（平均差异−19.5%，p=0.01），而促炎成纤维细胞亚群（如LRRC15+衬里成纤维细胞）显著扩增（平均差异+11.2%，p=0.003）。单细胞测序显示，疼痛较重组先天性免疫细胞（如髓系细胞）减少，且免疫调节性巨噬细胞（IR-MΦ）几乎完全缺失，伴随吞噬功能下降（吞噬指数差异−19.42%，p=0.02）。空间转录组分析发现，疼痛较重组滑膜中神经血管重塑相关通路（如神经营养因子信号、细胞外基质重塑）显著激活，而免疫抑制性信号（如IL-10、TGF-β）减弱。体外实验证实，疼痛较重组滑膜细胞培养基可诱导大鼠背根神经节神经元应激标志物caspase-3表达升高（13.72% vs. 对照组0.65%，p=0.03）。

滑膜巨噬细胞耗竭与神经血管重塑在膝骨关节炎疼痛中的作用机制研究设计及主要研究结果

本研究首次整合空间多组学与单细胞技术，揭示膝OA疼痛加剧与滑膜巨噬细胞耗竭及神经血管重塑的病理关联。免疫调节性巨噬细胞减少导致炎症清除功能障碍，同时成纤维细胞异常扩增驱动神经血管过度活化，形成促痛微环境。尽管研究为横断面设计，但结果为靶向巨噬细胞功能恢复或抑制神经血管重塑提供了新思路。未来需通过纵向研究验证干预效果，并探索联合靶向免疫调节与抗血管生成的治疗策略。

原始出处：

Philpott HT, Birmingham TB, Blackler G, Klapak JD, Knights AJ, Farrell EC, Fiset B, Walsh LA, Giffin JR, Vasarhelyi EM, MacDonald SJ, Lanting BA, Maerz T, Appleton CT; WOREO Knee Study Group. Association of Synovial Innate Immune Exhaustion With Worse Pain in Knee Osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2025 Jun;77(6):664-676. doi: 10.1002/art.43089. Epub 2025 Jan 26. PMID: 39690716; PMCID: PMC12123257.

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