编者按：胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。尽管随着早期诊断技术的进步，GC的发病率在过去十年中显著下降，但其死亡率仍居高不下。近年来，靶向治疗和免疫治疗成为胃癌治疗的重要战略，取得了一定的疗效和突破。【医悦汇】特邀北京大学肿瘤医院彭智教授做客对话大咖，深入探讨了SHR-1701的双靶点机制、免疫治疗在胃癌围手术期的应用前景以及耐药机制的研究进展。

医悦汇：2024 年 ESMO 会议上，您的一项Ⅲ期研究入选了最新突破摘要，引发了广泛关注。在该项研究中，SHR-1701（PD-L1/TGF-β双抗）的Ⅲ期研究结果显示，其能够显著降低化疗骨髓抑制毒性，同时改善患者的总生存期（OS）。请问，这种双靶点机制是如何破解肿瘤微环境中的免疫抑制难题的？未来，它是否有可能替代传统的 PD-1 单抗？

彭智教授：在2024年ESMO和ASCO会议上，我们分别进行了两个口头报告，展示了SHR-1701联合化疗与单纯化疗相比，在晚期肿瘤治疗中具有显著的生存获益。

首先，从机制上来看，SHR-1701是一种双功能融合蛋白，由抗PD-L1抗体与TGF-β受体II的胞外结构域融合而成，能够同时抑制PD-L1和TGF-β通路。既往研究表明，这种双重抑制策略比单一药物治疗效果更好。此外，抑制TGF-β可能解除对骨髓的抑制，这一现象在临床研究中已得到了证实。在化疗基础上联合使用SHR-1701，骨髓抑制的发生率显著降低，且这一趋势在同类药物的临床研究中也有所体现。

然而，目前我们还不能确定SHR-1701是否能替代传统的PD-1单抗。这是因为在相关研究中，对照组并未采用PD-1单抗联合化疗作为一线标准治疗方案，因此目前只能进行横向对比。尽管SHR-1701的风险比（HR）相对较低，但仅凭现有数据还无法完全回答这一问题。

综上所述，SHR-1701在晚期肿瘤治疗中展现了良好的应用前景，但其是否能够替代传统PD-1单抗仍需进一步研究和验证。

医悦汇：您曾提到免疫治疗在胃癌新辅助/辅助治疗中具有巨大潜力，目前多项临床研究正在进行中。您如何看待免疫治疗前移对根治性手术患者的意义？

彭智教授：免疫治疗的潜力无疑是巨大的，一个有效的免疫治疗药物可能最终会进入围手术期治疗，通过综合治疗手段，让更多患者达到治愈的目标。然而，免疫治疗并非对所有胃癌患者都有效，只有部分患者能够从中获益，从现有的两个大型研究KEYNOTE-585和Matterhorn来看也是如此，Matterhorn研究的具体数据尚未完全公布，但预计在今年ASCO会议上会有进一步披露。KEYNOTE-585研究虽然整体结果为阴性，但部分患者仍有显著的治疗获益。因此，我们需要在治疗过程中筛选出可能从免疫治疗中获益的患者。

此外，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的一项复宏汉霖的研究，针对CPS≥5的人群采用化疗联合免疫检查点抑制剂的方案。目前，该研究的病理完全缓解率（pCR）有显著提升，随访正在进行中。Matterhorn研究也显示出阳性结果，进一步支持了免疫治疗在围手术期的潜力。

今年的CSCO指南也推荐在微卫星高度不稳定（MSI-H）患者中使用双免疫治疗进行新辅助治疗。未来，我们仍需进一步优化这部分人群，探索哪些患者更可能从免疫治疗中获益。

医悦汇：作为 SHR-1701 和卡瑞利珠单抗等国产药物研究的主要参与者，您认为中国创新药在胃癌领域具有哪些优势与挑战？我们该如何推动“中国方案”走向国际？

彭智教授：随着胃癌患者群体的不断扩大，国内外制药企业与研究者之间的合作愈发紧密。近年来，中国研究者在国际大型学术会议上的影响力显著提升，这已成为不争的事实。

中国的CSCO指南亦纳入了多种具有国际竞争力的药物，如抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂等。这些药物的成功研发和应用，主要得益于国内企业在创新药研发方面的不懈努力。

目前，除了综合治疗策略外，在胃癌治疗领域，新药物的开发和应用正发挥着重要作用，甚至有望在全球范围内占据领先地位。尽管国内制药企业在创新药研发方面取得了显著进展，但走向全球的具体策略仍需进一步探讨。作为研究者，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科已牵头了几项全球随机对照的III期研究，我也期待这些研究结果能为未来的治疗策略提供重要依据。

医悦汇：您长期从事胃癌分子分型与耐药研究。目前，您的团队在免疫治疗耐药方面有哪些新发现？又该如何通过基础研究来指导临床方案的调整？

彭智教授：作为一名医生，我们更多地从事临床实践和临床研究，同时也开展一些转化研究。胃癌的免疫治疗是当前极具潜力的治疗方向，但原发性耐药和继发性耐药问题仍是亟待解决的挑战。

我们团队在这方面也做了很多工作。在药物治疗选择的决策上，亦有了一些不同的策略。例如，我们团队针对HER2阳性的围手术期患者开展了新辅助治疗研究，探索化疗联合免疫检查点抑制剂的疗效。此外，针对低分化胃癌（LPLGC）患者，我们制定了特殊的综合治疗方案，以期提高治疗效果。我们还对多种分子标志物进行了深入分析，包括dMMR患者、EB病毒感染患者、CLDN18.2阳性患者等，并根据这些标志物制定了个性化的综合治疗方案。

与此同时，我们与基础科学家紧密合作，从分子机制和细胞层面探讨哪些患者可能产生原发耐药，以及在治疗过程中哪些患者可能产生继发耐药。我们团队在耐药机制研究方面取得了一些成果，并发表了相关文章。目前，我们还有多项研究正在进行中，旨在进一步优化患者选择标准，探索更精准的治疗方案。我们希望通过这些研究，推动胃癌的分子分型和免疫治疗耐药机制的研究，为胃癌患者提供更精准、更有效的治疗服务。

医悦汇：作为营养科负责人，您如何将营养治疗整合到肿瘤综合治疗中？规范化营养干预对化疗耐受性和生存率的具体影响有哪些？

彭智教授：我认为，营养治疗并不仅仅属于营养科的范畴，从理论上讲，这应该是每一位肿瘤科医生都应承担的责任。它贯穿于肿瘤诊疗的全过程，包括围手术期的管理、术后的康复，以及晚期胃癌患者在治疗过程中所需的营养支持，这些环节都至关重要。

在临床实践中，我们对所有患者都会进行营养筛查、营养评估以及营养治疗。当然，我们也会借助消化肿瘤内科的专业力量，邀请营养医师参与复杂患者的会诊以及门诊诊治等工作。

首先，我认为需要提升全体医生和患者对营养治疗重要性的认识。其次，我们应多方协作，共同努力，以确保患者能够获得更为完善的综合治疗。

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