在精准医学时代，随着高通量测序技术的迅速发展，新生儿基因组测序逐渐成为全球罕见病早期发现的新方向。对于新生儿中难以通过常规方法及时识别的罕见遗传病，基因组测序有助于从基因层面全面筛查可能的病因。

在近日召开的2025年欧洲人类遗传学学会（ESHG）年会上，英国新生儿基因组研究项目Generation Study报告了第一批基因组测序结果。截止到报告时，研究人员已经对5800多个基因组进行了测序和分析，筛查阳性样本的平均周转时间为39天，筛查阴性样本的平均周转时间为46天；有27名新生儿（约0.5%）报告了“可疑情况”，与该项目预计在0.5%至1%的参与者中发现情况相符。

Generation Study是英国“新生儿基因组计划”的一部分，旨在至少对10万名新生儿进行基因组测序，筛查罕见、可治疗遗传病，改善遗传病的早期诊断和治疗。该研究由英国Genomics England公司和英国国民健康服务体系（NHS）合作开展，将常规新生儿筛查的范围扩大至223种遗传病，涉及超500个基因，并与英国常规新生儿筛查（涵盖9种疾病）同时进行，参与者可以随时退出研究。

2024年7月，研究团队宣布Generation Study已经招募了首批家庭，并计划继续分阶段推广。此次ESHG年会上，研究团队表示已经开始向参与者报告其首批结果。目前，Generation Study已经在英格兰的28家医院开展，并计划扩展到50到55个站点。截至5月中旬，约有10,300名孕妇报名参加，超过7,100名新生儿采集了样本，其中约90%是脐带血，约10%是足跟血。

在已完成测序和分析的5800多个基因组中，有27名新生儿（约0.5%）报告了“可疑情况”，这与预计的0.5%-1%参与者阳性情况相符。该研究的自动分析优先考虑具有高致病性或可能致病性的变异。大约4%的参与者携带这些优先变异，随后由临床科学家手动审核，0.5%的参与者携带可报告变异，进而由NHS专家进行确认检测和临床护理。

在27名筛查阳性的新生儿中，有8名患有英国常规新生儿筛查已经涵盖的可疑疾病。其中5个结果是一致的，有3个结果不一致，包括一个苯丙氨酸羟化酶（PAH）相关疾病，一个先天性甲状腺功能减退，一个同型胱氨酸尿症。在PAH相关疾病病例中，研究人员在其PAH基因中发现了两种致病变异，这两种变异以前与轻度高苯丙氨酸血症（MHP）有关。该新生儿的血斑有升高的苯丙氨酸，但低于NHS的报告临界值，由于这种情况不需要治疗或监测，因此遗传结果没有报告。

其余19名筛查阳性的新生儿患有现有新生儿筛查未涵盖的可疑疾病，涉及许多疾病领域。其中6名婴儿已通过其他检查被确认为阳性，1名被确认为阴性。在6个确诊病例中，一名新生儿被发现F8基因存在一种可能的致病变异，这种变异以前在轻度血友病患者中被发现。因为该患儿在将来受重伤、接受手术或拔牙时可能会有出血问题，所以研究决定报告这个结果。另一名新生儿在鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）基因中有一种可能的致病变异，这种变异与晚发型OTC缺乏症有关，出现在青少年时期或更晚，通常会造成严重后果，因此决定报告该结果。

虽然Generation Study最初决定报告与500多个基因相关的223种遗传病，但目前该研究的检测范围已经缩小了一点。据Genomics England研究员Dalia Kasperaviciute称，该研究现在检测涉及462个基因的208种疾病，这些疾病是严重的，高度渗透的，患儿可以在5岁之前开始治疗，并且可以在NHS全面使用。“这是我们希望这项研究的长期价值所在。该结果表明在全国范围内开展这项研究的复杂性，因为我们需要专家在筛查报告结果后尽快接收这些婴儿。”

Kasperaviciute表示，未来该研究相关的变异审查和注释可能会成为一个瓶颈。此外，该研究目前筛查阳性样本的平均周转时间为39天，筛查阴性样本的平均周转时间为46天，目标是将周转时间减少到14天。

虽然全基因组测序等基因检测可以帮助诊断新生儿罕见病，但仍不像足跟血检测那样应用广泛。除基因测序外，蛋白质组学也被应用于罕见病筛查、诊断和预后评估研究。

在ESHG大会上，澳大利亚墨尔本大学Daniella Hock研究团队分享了一种血液检测，可以利用婴儿1ml血液单次检测8000多种蛋白质，覆盖超过50%已知的孟德尔和线粒体疾病基因，帮助更快地识别罕见病患者。值得注意的是，该检测能够区分父母携带者和受影响的儿童，并在未知突变的情况下提供因果关系的证据。

Hock及其同事是利用来自疑似罕见病患者的父母和儿童的外周血单核细胞和质谱来寻找潜在的致病蛋白质，并分析了一组400多名健康对照。该检测只需婴儿1ml血液就能够表征超过8000种蛋白质，并在不到三天内获得结果。此外，该检测还有助于研究蛋白质的功能，表征尚没有文献记录的新发现致病突变，并可以区分携带者和隐性条件下受罕见病影响的新生儿。

此外，该检测还具有成本优势。报告显示，在临床环境中该检测与目前用于诊断罕见线粒体疾病的检测成本相似。目前，该团队已经提供了83%已知线粒体疾病患者的致病性证据。

参考资料：

1.https://www.genomeweb.com/sequencing/genomics-england-newborn-genome-sequencing-study-reports-first-results-eshg

2.https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/molecular-dx/proteomic-test-could-diagnose-thousands-of-rare-genetic-diseases/

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