2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日至6月3日在美国芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤学领域规模最大、学术权威性最高的年度盛会，本届大会以“知识化为行动：共创美好未来（Driving Knowledge to Action: Building a Better Future）”为主题，再次汇聚全球顶尖肿瘤学者、临床医生与行业先锋。从精准诊疗的突破性进展到免疫治疗、靶向药物的临床转化，从早期筛查技术创新到肿瘤患者生存质量提升，这场学术盛宴将全面展现癌症防治领域的最新成果与前沿思考，为全球肿瘤防控事业注入全新动能。

梅斯医学特邀请厦门大学附属第一医院  叶峰教授分享复发或难治性骨肉瘤创新疗法的一些新进展。

Q1.叶教授，您好！靶向 CSF - 1R/DDRs/VEGFR2 的口服 TME 调节剂 C019199 在治疗复发或难治性骨肉瘤的 Ib 期试验中，与现有治疗方式相比，其治疗优势体现在哪些方面？在安全性方面又有哪些特点？

叶教授：C019199是一种新型口服免疫调节剂，通过CSF-1R/DDR1/VEGFR2多种机制协同调节肿瘤免疫微环境；且CSF-1R和DDR1这两个靶点在晚期骨肉瘤里均高表达，且与不良预后密切相关。对于复发或难治性骨肉瘤患者，临床现有推荐的治疗方案是以化疗为主，如大剂量异环磷酰胺+依托泊苷或者吉西他滨±多西他赛等，以及瑞戈非尼、索拉非尼等靶向药。与现有治疗方案相比，C019199在Ib期试验的初步结果显示：大部分复发或难治性骨肉瘤患者的肿瘤得到了有效控制，疾病控制率（DCR）高达73.3%；中位无进展生存期（mPFS）达到了6个月，相较于现有治疗方案的2-4个月有了明显的延长，且随着治疗和观察时间的延长，mPFS有望得到进一步提升。

在安全性方面，研究结果同样令人欣慰。大部分患者对C019199耐受性良好，大多数不良事件仅为1-2级，副作用相对较轻。3级以上的治疗相关不良事件（TRAE）仅有7例，占比为23.3%，这一数据远低于现有疗法的40%-100%，充分体现了C019199在安全性上的优势。C019199作为一种新型的免疫调节剂，与以往的化疗或靶向治疗不同，临床应用中强调的并非最大可耐受剂量（MTD），其最佳疗效剂量要远低于MTD，这一方面保证了患者用药的安全性，另一方面又进一步促进了患者在生存期上的疗效优势。

Q2. 目前复发或难治性骨肉瘤治疗面临的最大挑战是什么？C019199 的这种多靶点作用机制是否为解决这些挑战提供了新的思路？

叶教授：目前复发或难治性骨肉瘤现有的治疗方案在临床试验中都未能显示确切疗效和明确的生存获益，循证医学证据力度均较弱，且普遍毒副反应大。至今也未见相关治疗方案完成任何注册性临床研究，更未获得骨肉瘤二线治疗的正式批准，本领域存在巨大的未满足的临床需求。正是由于暂无总体生存率获益的二线治疗方案，CSCO指南的建议是，在骨肉瘤患者一线化疗失败后，I级推荐是参加临床试验，这是一个获得更好疗效或者最新治疗的机会！

C019199是福建海西新药创制股份有限公司精心研发的一种新型口服免疫调节剂，它另辟蹊径，通过精准靶向CSF-1R、DDR1和VEGFR2三个关键靶点，调节肿瘤微环境（TME），为骨肉瘤治疗开辟了新的路径。高DCR率和PFS的良好数据，也为患者的生存获益和生活质量的改善带来了新的希望，并期待在最终的OS上能够有质的突破。

肿瘤TME极其复杂，多条信号通路交织在一起形成了相互影响的立体网络，传统的单机制治疗思路，包括单克隆抗体及其关联的ADC药物，以及单靶点高选择性的小分子抑制剂，在疗效上可能受限，治疗上容易产生耐药，而小分子化合物的特性，可以实现单药有选择性的多机制协同作用，形成了对肿瘤的一个独特治疗机制，有望为包括复发性骨肉瘤等这些难治性的恶性肿瘤的治疗，提供一个全新的也更为有效的设计思路。

Q3.不同患者对C019199的治疗反应存在差异，在试验过程中，如何筛选出可能对该药物敏感的患者？是否有相关的生物标志物用于指导治疗决策？

叶教授：肿瘤的异质性在肿瘤治疗中是众所周知的最具挑战性的难点之一，这也是近15年时间里行业大力发展肿瘤免疫治疗希望能够更好解决的问题，希望通过调动人体自身的免疫系统，对肿瘤细胞作更好的识别，从而更好地杀灭肿瘤，克服肿瘤异质性治疗的难题。C019199正是瞄准肿瘤TME的免疫调节，目标是帮助解除肿瘤的免疫抑制，提高人体自身的免疫系统对肿瘤的杀伤作用。要做到这一点，单机制是很难真正起到有效作用的，而是要对多个免疫调节的信号通路同时进行有效调节。综合各种文献信息和数据库信息，CSF-1R/DDR1/VEGFR2这3条信号通路，在肿瘤TME中非常重要，且免疫调节信号交织在一起，如果想要解除肿瘤的免疫抑制，需要对这3条信号通路同时进行协同调节，才有可能达到最佳疗效。

C019199正是在针对这3个靶点同时进行调节的多个化合物中筛选出来的一个优异的临床候选化合物，目前正在骨肉瘤以及其他恶性肿瘤的治疗上展示其优秀的治疗效果，也反过来对多机制协同作用的设计理念提供了支持依据。但是，肿瘤的异质性极其复杂，比如骨肉瘤，其底层的生物机制和病理机制还远远未被人们清楚地理解，C019199的药物治疗究竟对什么样的骨肉瘤患者能够有最好的治疗效果，还需要很多的临床研究以及机理机制研究来阐明。目前在临床试验探索中，临床方案将对相关的biomarkers比如血液中的集落刺激因子-1（CSF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等进行检测。但是对肿瘤TME的研究本身就是一个难点，对患者肿瘤的TME信号进行监测也是一个极大的挑战，我们也将对各种可能的免疫信号进行持续的采集和积累，期待我们目前的临床试验，以及后续的关键性III期临床试验，能够对这个方向的研究提供更多的数据，以期对未来的临床实践提供更多的指导意见。

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