摘要 —— 肝素作为一种高度硫酸化的糖胺聚糖，是重症医学科的基础药物。其作用远超出传统抗凝范畴，还具有强效抗炎、免疫调节和内皮保护功能。本报告通过综述肝素在血栓预防、脓毒症相关凝血病治疗、体外膜肺氧合（ECMO）撤机管理中的应用，以及雾化吸入等新兴给药途径的探索，全面探讨其在重症监护病房（ICU）的应用。我们将讨论其药理机制、剂量挑战、监测策略及临床试验证据 —— 包括 ClinicalTrials.gov 注册的关键研究和同行评审文献 —— 为重症患者的循证用药提供依据。

一、引言

肝素是一种抗凝药物，存在多种形式，包括普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH），每种形式具有不同的药代动力学和药效学特性。普通肝素是糖胺聚糖链的异质混合物，可增强抗凝血酶（AT）对凝血酶（因子 IIa）和因子 Xa 的抑制活性；而低分子肝素是普通肝素经酶或化学解聚的衍生物，具有更可预测的药代动力学特征和更低的肝素诱导血小板减少症（HIT）风险。在重症医学领域，肝素的应用是多方面的：它可用于预防性给药，以防止因制动、侵入性装置和体外循环导致的静脉血栓栓塞（VTE）；同时也可用于治疗脓毒症相关凝血病和其他凝血功能紊乱状态。

二、背景与作用机制

肝素的抗凝作用通过与抗凝血酶结合实现，从而显著加速对凝血蛋白酶（尤其是凝血酶和活化因子 Xa）的抑制。此外，肝素还通过调节炎症细胞因子的释放、减少中性粒细胞和白细胞粘附、保护内皮糖萼免受降解而发挥抗炎作用。其多效性作用及与数百种蛋白质相互作用的能力，使肝素成为一种具有潜在治疗益处（远超单纯预防血栓形成）的药物。

三、重症监护中的临床应用

A. 血栓预防

基本原理与疗效

ICU 重症患者因长期制动、侵入性操作和中心静脉导管的存在，发生静脉血栓栓塞的风险尤其高。随机研究和荟萃分析表明，预防性使用肝素（普通肝素或低分子肝素）可显著降低深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的发生率，同时保持可接受的安全性。此外，临床指南和循证医学综述支持在许多 ICU 场景中优先使用低分子肝素，因其抗凝反应一致、每日一次给药且肝素诱导血小板减少症风险较低。

药代动力学与剂量考量

在 ICU 患者中，肝素的剂量必须谨慎调整，因为危重症常导致显著的药代动力学变异。肾功能增强、器官功能障碍和炎症变化等因素可改变肝素的代谢和疗效。标准剂量方案可能不足，许多研究建议使用活化部分凝血活酶时间（aPTT）或抗因子 Xa（anti-Xa）检测来监测抗凝活性，后者在重症人群中准确性更高。

B. 脓毒症与凝血病

在脓毒症管理中的作用

脓毒症的特征是失调的炎症反应和凝血激活，可导致弥散性血管内凝血（DIC）和多器官功能障碍综合征（MODS）。在此背景下，肝素不仅能预防血栓形成，还能减轻炎症损伤的作用日益受到认可。实验研究和荟萃分析表明，早期使用普通肝素可通过减少微血管血栓形成和保护内皮完整性，改善脓毒症患者（尤其是合并凝血病者）的生存率。

观察性研究和试验的临床证据

使用 MIMIC-IV 等大型数据库的观察性研究表明，因肺炎导致脓毒症的 ICU 患者使用普通肝素与近期生存率改善相关。倾向评分匹配分析强调，在仔细平衡出血风险的前提下，适当剂量的肝素可降低 ICU 死亡率并改善整体预后。

机制洞察与抗炎作用

肝素在脓毒症中的有益作用超出其抗凝作用。它可干扰细胞死亡时释放的细胞外组蛋白（细胞毒性蛋白）的释放，并调节免疫细胞反应，从而减轻炎症相关器官损伤的严重程度。这些研究强调，肝素稳定血管内皮和防止糖萼降解的能力是减少脓毒症不良后遗症的关键因素。

C. 体外治疗与 ECMO 撤机

体外循环期间的抗凝

肝素在肾脏替代治疗（RRT）、连续静静脉血液滤过（CVVH）和体外膜肺氧合（ECMO）等体外治疗中不可或缺，可防止循环管路和导管内血栓形成。其快速起效和可逆性使其非常适合这些应用。

ECMO 撤机的挑战

ECMO 支持患者的一个重要临床挑战是撤机前停止肝素治疗的最佳时机。最近的临床试验比较了撤机前 1 小时停止肝素与撤机后 24 小时逐渐减量的策略，旨在减少出血并发症同时避免血栓事件。

D. 吸入肝素与其他给药途径

雾化肝素在呼吸系统疾病中的应用

肝素可通过雾化吸入给药，这种途径已显示出在改善肺功能的同时无显著全身抗凝作用的潜力。该方法已在机械通气的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）和肺炎患者中进行了研究。雾化途径可直接作用于肺组织，可能限制气道内微血管血栓形成和炎症，同时减少对全身肝素化相关出血并发症的担忧。

肝素结合蛋白作为生物标志物

除治疗用途外，肝素结合蛋白（HBP）正在成为 ICU 中的生物标志物，尤其是在呼吸机相关性肺炎（VAP）中。尽管 HBP 在药理学上与肝素不同，但其诊断效用已在大规模观察性研究中进行了评估，以确定插管患者 VAP 的风险分层。

E. 特殊人群与注意事项

肝肾功能不全患者

重症患者常出现肝肾功能不全，这些情况可显著改变肝素的药代动力学特征。在这种情况下，普通肝素通常优于低分子肝素，因为其清除较少依赖肾功能，且基于抗 Xa 检测的监测可更好地指导剂量调整。

肥胖、妊娠和其他合并症

肥胖 ICU 患者和妊娠患者因分布容积改变和肝素结合蛋白水平升高，带来独特挑战，可能导致对肝素的明显抵抗。因此，在这些人群中，基于抗 Xa 水平和个体化风险评估的定制剂量方案至关重要。

肝素抵抗与监测

肝素抵抗（定义为尽管剂量递增仍无法达到目标凝血参数）在 ICU 患者（如 COVID-19 或脓毒症等严重炎症状态）中尤为常见。这种抵抗通常归因于 VIII 因子和纤维蛋白原水平升高以及抗凝血酶水平降低，因此需要使用抗因子 Xa 检测进行严格监测以指导剂量调整。

F. 肝素诱导血小板减少症（HIT）的预防与管理

诊断与治疗策略

HIT 是一种严重的免疫介导性肝素治疗不良反应，可能导致矛盾性血栓形成。在普遍使用肝素的 ICU 中，HIT 风险带来额外挑战。由于炎症蛋白升高常导致假阳性，因此使用酶免疫测定结合血小板活化测定进行早期诊断至关重要。

替代药物的使用

当怀疑或确认 HIT 时，建议使用非肝素抗凝剂（如阿加曲班、达那肝素或磺达肝癸钠）维持抗凝，同时允许血小板计数恢复。研究表明，低分子肝素（尤其是达肝素）诱导 HIT 的风险显著低于普通肝素，因此成为许多 ICU 患者血栓预防的首选药物。

四、临床试验证据与正在进行的研究

A. 已完成和正在进行的试验

多项临床试验已完成或正在进行，以阐明肝素在 ICU 中的最佳作用。例如，注册为 15.1 的临床试验评估了雾化肝素联合沙丁胺醇在机械通气的 COPD 急性加重患者中的疗效，发现雾化给药可改善肺功能并缩短通气时间，且不增加出血风险。

同样，22.1 是一项多中心、随机、介入性 3 期研究，探讨普通肝素或低分子肝素联合类固醇在重症 COVID-19 患者中的应用，旨在通过抗凝和免疫调节的双重作用降低 28 天全因死亡率。

另一项关键临床研究 14.1 探讨了 ECMO 撤机期间停止肝素的时机，解决了这一高危人群中血栓和出血风险之间的微妙平衡。这些试验及其他研究凸显了优化重症患者肝素使用的动态研究环境。

B. 回顾性分析和数据库研究

使用 MIMIC-IV 等数据库的大型回顾性研究进一步深入了解了肝素对临床结局的影响。一项针对因肺炎导致脓毒症的 ICU 患者的研究表明，早期使用普通肝素与近期生存率改善相关，倾向评分匹配和 Cox 比例风险分析证实了这一点。这些分析还确定了影响肝素临床疗效和安全性的关键基线参数，如格拉斯哥昏迷量表、急性肾损伤分期和各种实验室指标。

C. 系统评价和荟萃分析

系统评价和荟萃分析比较了 ICU 患者血栓预防中低分子肝素和普通肝素的效果，通常表明低分子肝素与肺栓塞发生率降低相关，且与普通肝素相比大出血发生率相当。这些分析的汇总数据表明，肝素预防性抗凝是重症监护管理的关键组成部分，尽管需要进一步研究来调整不同患者亚组的剂量方案。

五、ICU 中肝素临床应用的挑战

A. 剂量复杂性和药代动力学变异

ICU 中最主要的挑战之一是肝素药代动力学的变异，这受危重症引起的蛋白质结合改变、器官功能障碍和分布容积变化的影响。固定剂量方案常导致抗凝水平不足或过量，因此强调需要通过抗 Xa 检测进行频繁监测的个体化剂量策略。

B. 肝素抵抗

肝素抵抗（需要异常高剂量肝素才能达到目标抗凝效果）在 ICU 环境中常见，尤其是在严重脓毒症或 COVID-19 患者中。VIII 因子和纤维蛋白原水平升高及抗凝血酶水平降低是导致这种抵抗的原因。解决肝素抵抗需要仔细调整剂量，在某些情况下需补充抗凝血酶浓缩物。

C. 出血风险和不良事件

在重症患者中使用肝素时，平衡血栓预防与出血风险仍是核心挑战。尽管多项研究表明，普通肝素和低分子肝素在适当剂量下具有良好的安全性，但胃肠道出血、颅内出血和其他出血事件的风险需要持续警惕，尤其是在 ECMO 撤机和侵入性操作期间。

D. 肝素诱导血小板减少症（HIT）

HIT 是一种严重的免疫介导性不良反应，可能反常地增加血栓风险。由于 ICU 中炎症标志物普遍存在且检测结果常出现假阳性，准确诊断具有挑战性；因此，高度怀疑结合实验室确认检测至关重要。

六、新兴应用与未来方向

A. 吸入肝素

吸入给药是 ICU 中治疗呼吸系统疾病的新兴方法。雾化肝素已被研究用于减少 AECOPD 和肺炎患者的肺微血栓形成，其优势在于直接将药物递送至肺部，同时最大限度减少全身抗凝作用。早期临床研究证明了其安全性，需要进一步研究确认其疗效。

B. 肝素结合蛋白作为诊断生物标志物

除直接治疗应用外，肝素结合蛋白（HBP）的测量正在作为呼吸机相关性肺炎（VAP）的生物标志物进行研究。HBP 评估可改善 ICU 插管患者的早期诊断和风险分层，是临床管理策略的重要辅助手段，可引导更有针对性的治疗方法。

C. 个性化抗凝策略

人工智能和数据分析的进步正在为个性化抗凝方案铺平道路。通过使用大型数据集和机器学习算法，研究人员旨在确定最受益于特定肝素剂量方案的 ICU 患者亚组，可能实现个体化管理，最大限度减少出血风险，同时优化血栓预防。

D. 新型肝素衍生物和模拟物

正在进行的研究还在探索非抗凝肝素模拟物，这些模拟物可提供抗炎和免疫调节益处，而无传统肝素的高出血风险。这些新型化合物旨在靶向脓毒症和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）相关通路，为伴有复杂凝血病和炎症综合征的 ICU 患者提供新的治疗途径。

七、讨论

大量临床证据支持肝素在 ICU 中的多维度应用。对于血栓预防，低分子肝素给药的相对简便性与普通肝素在肾功能不全患者或需要侵入性操作患者中可快速逆转的特性，为重症医师提供了灵活的治疗手段。在脓毒症中，肝素调节凝血和炎症的双重作用尤其有吸引力。基于验证评分系统（如 APACHE II、SOFA）的早期给药似乎与生存结局改善相关，尽管精确剂量仍至关重要，以避免加剧出血风险。

此外，肝素在体外治疗期间的应用对于维持循环管路通畅和确保生命支持治疗的安全性至关重要。ECMO 撤机期间停止肝素的挑战（出血和凝血风险需精细平衡）进一步强调了持续研究和方案优化的必要性。

吸入肝素为 ICU 呼吸医学带来了创新前沿，可能在肺凝血病和炎症中提供局部益处，同时降低全身不良反应风险。与此同时，探索肝素结合蛋白作为肺炎生物标志物，凸显了肝素相关诊断在重症监护中日益扩展的作用。

从机制上讲，肝素的非抗凝特性（包括中和循环组蛋白和调节细胞因子介导的损伤的能力）为解决 ICU 中脓毒症和其他炎症性疾病的多方面病理生理学提供了机会。这些作用支持将肝素视为危重症中的保护性药物，而不仅仅是抗凝剂。

尽管有这些优势，肝素在 ICU 中的应用仍面临诸多挑战。药物反应的固有变异和肝素抵抗现象（常见于急性时相反应物升高的重症人群）需要通过抗 Xa 检测进行严格和频繁的监测。此外，尽管使用低分子肝素可降低 HIT 风险，但仍需仔细诊断警惕，并可能需要使用替代抗凝方案。

八、结论

总之，肝素在重症医学科中不可或缺，其应用从血栓预防、脓毒症相关凝血病管理到体外循环支持和雾化吸入等新兴途径。其多样的药理作用 —— 包括强效抗凝、抗炎、免疫调节和内皮保护 —— 凸显了其在复杂高危临床环境中的价值。尽管大量证据支持其在 ICU 多种适应症中的有效性和安全性，但优化肝素治疗仍需克服剂量变异、抵抗和监测等挑战。持续研究（包括针对性临床试验和新型肝素衍生物开发）对于完善这些策略并确保重症患者获得最大治疗益处、最小化不良反应至关重要。当前的临床证据（来自前瞻性研究、回顾性分析和系统评价）共同为重症监护中的循证方案和个性化治疗策略提供了必要框架。

总体而言，肝素在重症监护中的应用体现了单一药物可发挥多重作用的范式，改善凝血管理和炎症结局，同时应对危重症带来的独特挑战。先进监测技术和个体化剂量算法的进一步发展将有助于确保肝素在重症医学科中充分发挥治疗潜力。

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