缺血性疾病包括缺血性心脏病、外周动脉疾病和脑缺血等多种疾病，对全球健康构成了重大威胁，具有较高的发病率和死亡率。缺血性损伤会诱导内皮细胞(ECs)发生部分间充质转化，进而导致血管再生能力受损。与完全的间充质转化不同，部分或可逆的EndMT使内皮细胞(ECs)进入一种向间充质状态转变的中间表型，在这一过程中，细胞保留或部分丧失内皮特性，同时获得部分间充质特征。血管生成过程中，如管腔形成和血管芽生，需要发生部分EndMT。

环状RNA (circRNAs)是一类由回转剪接形成的非编码RNA。已有研究表明，circRNAs在生长、发育和组织再生等过程中发挥重要调控作用，对于揭示疾病的病理机制和寻找治疗靶点具有重要意义。然而，目前针对circRNAs与缺氧诱导的缺血性疾病中部分EndMT之间关系的研究仍较少。鉴于血管生成与部分EndMT在生物学特性上的相似性，深入探索缺氧诱导的部分EndMT及其对缺血疾病中血管再生的影响具有重要意义。

2025年7月10日，郑州大学第一附属医院心内科高路教授团队在Nature Communications在线发表题为“Regulation of Partial Endothelial-to-Mesenchymal Transition by circATXN1 in Ischemic Diseases”的研究论文，揭示了circATXN1在缺血性疾病中调控部分内皮-间充质转化(partial EndMT)的关键作用，为缺血性心血管疾病的治疗提供了新的潜在靶点。 

首先，研究者发现缺氧会使内皮细胞发生部分内皮-间质转化，通过circRNA测序结合生物信息学分析发现，circATXN1在缺氧刺激内皮细胞中表达明显增加。另外，在小鼠心梗模型和下肢缺血模型中，circATXN1也在内皮细胞中表达升高。与此同时，在心梗患者和下肢缺血患者外周血中可见circATXN1表达上调。 

为研究circATXN1对内皮细胞部分内皮-间质转化的作用，研究者利用腺病毒敲低circATXN1，发现敲低circATXN1可促进内皮细胞增殖、迁移、出芽，促进基质中血管生成。 

为明确敲低circATXN1对缺血性疾病的治疗作用，研究者利用不同剂量的AAV病毒在体敲低circATXN1，发现2×10¹¹ VG可敲低circATXN1，对小鼠肝功能无影响。AAV-circATXN1-sh可以改善下肢缺血模型血流灌注；也可改善小鼠心梗模型心脏功能，减少心梗面积。 

研究者分别检测在部分内皮-间质转化中可能起重要作用的转录因子表达水平，发现敲低circATXN1可增加SLUG表达。敲低SLUG可逆转circATXN1敲低对部分内皮-间质转化的促进作用。CircATXN1可抑制SLUG的mRNA水平，但其机制和转录调控、miRNA海绵以及circATXN1内源性小肽无关。 

接下来，研究者发现circATXN1可结合ALKBH5，ALKBH5可介导circATXN1敲低对SLUG的表达促进作用。体外细胞实验和体内动物实验都证实，ALKBH5是circATXN1-SLUG在部分内皮-间质转化中的关键介质。 

研究者进一步发现circATXN1通过与m6A去甲基化酶ALKBH5结合，抑制心血管缺血条件下的内皮细胞部分内皮-间充质转化(partial EndMT)。circATXN1主要位于细胞质中，能够结合并阻止ALKBH5进入细胞核，从而减少其对SLUG前体mRNA的去甲基化，降低SLUG表达，抑制EndMT过程。机制上，circATXN1通过增强ALKBH5与CRM1的结合，减少其EGFR介导的磷酸化，从而限制其核内滞留。 

为评估circATXN1干预对缺血组织的长期治疗效果，研究者在心肌梗死小鼠术后1天经尾静脉注射AAV circATXN1-sh，结果显示在术后4周和12周心功能均明显改善，心脏纤维化程度下降，表明其具备良好的心脏保护作用。血清ALT、AST、白蛋白和直接胆红素检测显示肝功能未受影响，主要实质器官如肺、肾、脾、肝和腓肠肌的Masson染色也未见明显纤维化，提示其具有良好的安全性。此外，在下肢缺血模型中局部注射AAV circATXN1-sh可在2周内促进血流恢复，12周后虽无差异，但可能因小鼠自身恢复能力较强。circATXN1的抑制在缺血疾病治疗中具有良好的长期疗效与安全性，具备潜在临床应用前景。 

综上，本研究发现circATXN1在缺氧缺血条件下于内皮细胞中显著上调，并通过结合ALKBH5调控其亚细胞定位，影响SLUG mRNA的m6A去甲基化修饰及稳定性，从而抑制部分间充质转化(partial EndMT)。circATXN1的下调促进血管新生与功能恢复，并改善缺血组织灌注，为缺血性疾病治疗提供了一种可能策略。 

郑州大学第一附属医院心内科高路教授、王小芳教授、杜优优教授为本文共同通讯作者，郑州大学第一附属医院心内科李玥博士、郑哲博士以及山东省肿瘤医院放射物理技术科李滟泽博士为该论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61596-2

Tags： Nat Commun 郑州大学第一附属医院高路教授团队揭示circATXN1在缺血性疾病中的作用及机制