骨旁骨肉瘤是一种罕见的低级别恶性、高分化恶性骨肿瘤，相较于其他类型的骨肉瘤，其预后更优。去分化是一种已知现象（发生率 16-24.6%），表现为低级别纤维母细胞性骨肉瘤与高级别肉瘤成分并存。去分化成分通常为高级别传统型骨肉瘤，但也可能出现梭形细胞肉瘤、毛细血管扩张型骨肉瘤及横纹肌肉瘤样去分化等不常见变异型。本病例报告因其独特特征，为去分化骨旁骨肉瘤这一文献资料匮乏的领域补充了重要信息。本文报道了一例 44 岁男性患者左股骨病变的罕见去分化骨旁骨肉瘤病例。其去分化成分包含低级别平滑肌肉瘤与高级别传统型骨肉瘤，尤其在活检材料有限的情况下，这一表现带来了诊断挑战。通过MDM2基因扩增的荧光原位杂交（FISH）检测最终确认诊断，强调了分子诊断检测在复杂病例中的重要性。本病例突出了去分化骨旁骨肉瘤（DPO）的罕见表现——同时包含低级别平滑肌肉瘤样成分与高级别骨肉瘤样成分，造成显著诊断挑战。准确诊断需结合影像学、组织病理学及MDM2基因扩增检测等多学科方法，尤其考虑到初始活检样本的局限性。由于去分化对转移风险及治疗方案制定的影响，早期识别至关重要。本病例强调了针对DPO等罕见骨肿瘤需采取个性化治疗策略，并进行长期密切随访的必要性。据研究人员所知，本病例呈现的独特去分化模式是首例文献报道的骨旁骨肉瘤中合并低级别平滑肌肉瘤的病例。其通过扩展骨旁骨肉瘤去分化成分的范围，提升了临床认知，并凸显了这些罕见骨肿瘤的诊断难点。

背 景

骨旁骨肉瘤（PO）是一种起源于骨皮质表面的低级别恶性、高分化成骨性恶性肿瘤。尽管罕见（仅占所有骨肉瘤的 4%），但它是表面骨肉瘤中最常见的亚型。该肿瘤多见于骨骼发育成熟的 20-30 岁患者，女性略多。约 70% 的骨旁骨肉瘤发生于股骨远端后份干骺端，其次为胫骨近端、肱骨，罕见于尺骨、颅骨、下颌骨、肋骨、锁骨及跗骨。

骨旁骨肉瘤（PO）的一个重要诊断挑战是去分化现象（约 16-24.6% 的病例可见），这一现象最早由上世纪 50-70 年代的多项研究报道。去分化可表现为同时性（即初发时低级别纤维母细胞性骨肉瘤与高级别肉瘤成分并存）或异时性（即复发时出现，尤其在手术切除不彻底的情况下）。去分化骨旁骨肉瘤（DPO）意味着肿瘤从低级别、高分化状态进展为高级别侵袭性亚型，显著增加转移风险并恶化总体预后。高级别传统型骨肉瘤是最常见的去分化类型，但文献中也报道过未分化梭形细胞肉瘤、毛细血管扩张型骨肉瘤及横纹肌肉瘤等罕见变异型。本例的独特性在于其罕见地同时包含低级别平滑肌肉瘤与高级别传统型骨肉瘤成分——据研究人员所知，此前尚无此类病例报道。

由于缺乏区分去分化骨旁骨肉瘤（DPO）与普通骨旁骨肉瘤的明确临床或影像学指标，去分化的诊断尤其困难。磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等影像学检查可能显示提示去分化的特征（如髓腔受累或透光区），但这些表现并非去分化病例所特有。当活检样本有限或未包含高级别成分时，诊断难度进一步增加。通常需要结合组织学、免疫组化检测及细胞遗传学分子技术（如通过荧光原位杂交[FISH]进行MDM2基因扩增检测）的综合诊断方法以确认诊断。

本病例报告通过阐明与罕见去分化形式（如平滑肌肉瘤与传统型骨肉瘤并存）相关的诊断复杂性及临床影响，拓展了对骨旁骨肉瘤（PO）的认识。通过强调这一罕见表现，我们旨在凸显高级诊断工具及影像学与病理学全面关联对准确识别和处理此类疑难病例的重要性。

病 例

患者男，44 岁，因左大腿下段后侧疼痛伴肿胀 3 个月（病程中症状逐渐加重）就诊。体格检查显示其左大腿下段后内侧可触及一轻度压痛的肿块，患侧膝关节可完全伸直，但屈曲受限至 100 度。初诊X线平片显示，左股骨干骺端区域可见一体积大、团块状、分叶状、外生性、重度矿化的肿瘤（图1），肿瘤边界光滑，以宽基底附着于骨皮质后侧。肿瘤上方可见一条细透光线将其与骨皮质分隔（线样征），同时观察到多个透光灶。这些影像学表现提示骨旁骨肉瘤可能；但需进行全面鉴别诊断，包括高级别表面骨肉瘤、伴有骨膜播散的传统型骨肉瘤，以及骨化性肌炎等矿化软组织病变。

▲图1 左膝X光片

为明确矿化性质并提供更详细的肿瘤结构信息，患者接受了CT扫描。结果显示，肿瘤为一边界清晰的矿化肿块，可见高密度骨化突起（图2）。为评估软组织受累情况及肿瘤与周围结构的关系，进一步行平扫MRI检查。MRI显示，左股骨干骺端后侧可见一边界清晰的肿瘤，大小约 9×6.5×4 cm。肿瘤在附着部位与增厚的股骨皮质密不可分，无骨膜反应。肿瘤信号不均，主要成分为骨化组织，在所有T1及T2脉冲序列中均呈低信号（图3）。肿瘤推移邻近肌肉及神经血管束，无包绕或侵犯征象。腘血管保持正常流空信号。邻近髓腔可见局灶性T1低信号、T2高信号，提示浸润（图5a）。肿瘤未侵犯膝关节腔。值得注意的是，本例无骨膜反应及皮质破坏的特征，有助于将其与高级别表面骨肉瘤及伴有骨膜播散的传统型骨肉瘤鉴别——后两者通常表现为侵袭性皮质破坏及显著骨膜反应。此外，部分影像学特征可排除骨化性肌炎：与本例观察到的边界清晰的高密度骨化肿块不同，骨化性肌炎典型表现为“分层现象”（矿化从周边开始向中心成熟），且钙化模式更不规则、呈絮状。本例中肿块与下方骨皮质间存在透光线的特征更提示骨旁骨肉瘤。此外，骨化性肌炎通常伴有更显著的骨膜反应且边界欠清晰，而本例未见这些特征。

▲图2 CT显示左股骨远端后部有一个边界清晰的矿化肿块

▲图3 左膝非增强MRI扫描示左股骨干骺端后方有一边界清晰的肿瘤

基于上述影像学特征，对肿瘤的非骨化区域进行了开放活检。开放活检主要取材于肿瘤内透光、非骨化的软组织区域。组织学检查显示，活检样本为低级别梭形细胞增殖，呈交叉束状排列，胞质丰富、嗜酸性、纤维状强染，核端钝（雪茄形），偶见核周空泡，核分裂象多见（达 5/10 高倍视野）（图4A、B）。未见骨样组织或骨小梁。肿瘤性梭形细胞免疫组化显示平滑肌肌动蛋白（SMA）、结蛋白（desmin）及H-钙调蛋白（H-caldesmon）弥漫强阳性，符合平滑肌分化（图4C-E）。当时未进行MDM2基因扩增的荧光原位杂交（FISH）检测，鉴别诊断考虑为伴有广泛矿化及深层骨侵犯的低级别平滑肌肉瘤与骨旁骨肉瘤。数周后，患者接受了保肢手术，包括股骨远端广泛关节内切除联合股骨远端大假体重建。术中见关节未受肿瘤累及。切除长 11 厘米的股骨远端及胫骨近端 1 厘米，缺损采用史赛克（Stryker）股骨远端整体模块化置换系统（GMRS）重建，该假体为骨水泥固定型（图5）。

▲图4 病理检查结果

▲图5 X光片显示左股骨远端肿瘤已切除，并通过GMRS重建该区域

大体上，手术标本可见一巨大、边界清晰、分叶状的硬性骨肿瘤（大小 8×8×5.5 cm），切面呈灰白均质状，广泛附着于左股骨远端干骺端皮质表面，主要环绕后内侧，局灶延伸至内上髁（图6B）。影像学显示，肿瘤的硬性骨区域对应重度矿化及骨化区域（图6A）。标本存在局灶性骨髓腔侵犯。肿瘤内可见一软组织结节，切面呈漩涡状及小梁状（对应MRI上的透光区，图6A、B）。肿瘤硬性骨区域的组织学特征显示：可见排列成交织状及平行状的成熟板层骨与编织骨小梁，其间可见中等细胞密度的肿瘤性梭形细胞增殖（轻至中度异型性，核分裂象达8/10高倍视野[HPF]）（图7A、B）。肿块周边可见细胞密集、排列紊乱的透明软骨灶（类似骨软骨瘤的软骨帽，图7C）。肿瘤侵犯骨髓腔，表现为含高度异型细胞的恶性花边状骨样组织区域（符合高级别传统型骨肉瘤，图7D）。相较之下，肿瘤软组织区域呈现低级别平滑肌肉瘤样去分化的组织学及免疫表型特征（图7F）。肿瘤向周围软组织延伸，但手术切缘阴性。为检测MDM2基因扩增，取福尔马林固定石蜡包埋组织（4 微米厚切片）行荧光原位杂交（FISH）检测。应用MDM2探针，在 30 个肿瘤细胞核中计数MDM2信号（绿色）及CEP12信号（红色）。结果显示MDM2/CEP12比值为 8.73，提示存在MDM2基因扩增（图8）。此结果确认了去分化骨旁骨肉瘤的诊断（包含低级别平滑肌肉瘤与高级别传统型骨肉瘤两种成分）。患者术后恢复良好，5 日后出院，无并发症。因肿瘤主要成分为低级别恶性且手术切缘阴性（降低残留病灶风险），故未行化疗。此外，化疗对去分化骨旁骨肉瘤的低级别成分疗效欠佳，通常仅用于高度恶性、无法切除或转移性患者。患者接受了 6 个月的密切规律随访，无局部复发或转移迹象。本研究已按SCARE标准进行报告。

▲图6 MRI和骨骼标本

▲图7 组织学结果

▲图8 MDM2 FISH检测结果

讨 论

骨旁骨肉瘤（PO）的去分化是一种罕见但已有充分记录的现象，表现为低级别、高分化肿瘤演变为高级别恶性、低分化形态。尽管Wold等人最初提出去分化常发生于复发的PO病例中，但意大利里佐利骨科研究所的最新研究发现，原发（新发）去分化其实更为常见——在 48 例去分化骨旁骨肉瘤（DPO）中，32 例为原发去分化。这一观察与Okada等人此前的研究一致（后者也报道了大量新发去分化病例）。本例进一步支持了这一认知：其去分化表现为原发形式，而非复发后出现。

DPO的诊断具有挑战性，因术前缺乏指向去分化的特异性临床或影像学特征，尤其当活检仅取材于去分化区域且样本有限时（如本例）。PO的典型影像学表现为重度矿化、边界清晰、分叶状的蘑菇样肿瘤，环绕骨表面生长，肿瘤基底部与邻近皮质间可见透光线（皮质可正常、增厚或破坏）。由于肿瘤主要沿骨表面生长，通常无骨膜抬高或新骨形成。MRI有助于明确骨及软组织受累范围，并显示软骨区域。本例影像学表现符合经典PO特征（如无骨膜反应或皮质抬高），这一特点有助于将其与更具侵袭性的骨肿瘤（如高级别表面骨肉瘤、伴骨膜播散的传统型骨肉瘤）鉴别——后两者通常表现为显著皮质破坏及明显骨膜抬高，而本例未见这些特征。少数研究描述，PO的重度矿化肿块中若出现透光区（CT/MRI表现为液体敏感序列高信号灶）、高血管化或软组织肿块，可能与去分化相关。但Okada等人及Lin等人指出，这些表现并非特异性，也可见于传统低级别PO。此外，新旧研究均表明，约 7-65% 的PO存在髓腔受累（DPO中更常见），但这一特征对预后及病程无显著影响。Lin等人分析了 23 例PO（16 例传统型，7 例去分化型）的影像学特征，发现肿瘤直径 ＞11 cm及日光状骨膜反应可用于鉴别DPO与传统低级别PO（敏感性分别为 43% 和 57%，特异性均为 87%）。

本例的挑战在于：尽管影像学显示典型PO特征，但活检结果具有误导性——仅提示低级别平滑肌肿瘤（无骨样组织或骨小梁）。因此，需考虑伴有广泛矿化及骨侵犯的平滑肌肉瘤（LMS）可能。骨原发性LMS极为罕见，好发于 50 岁年龄段的老年人。已有报道其偶与既往放疗、骨梗死及EB病毒感染相关。影像学上，骨LMS通常表现为髓内侵袭性溶骨性肿块，伴皮质破坏及软组织受累。组织学检查可见典型平滑肌肿瘤形态，免疫组化（SMA、desmin、H-caldesmon阳性）可确诊。罕见情况下，LMS可出现广泛矿化（与其他肿瘤更难鉴别），尤其在活检样本有限时（如本例）。本例最终通过切除标本的全面检查确诊为去分化PO——其组织学同时包含传统PO成分、低级别平滑肌肉瘤样去分化成分及高级别传统型骨肉瘤成分。本例的独特性在于其同时存在同源性（高级别传统型骨肉瘤）与异源性（低级别平滑肌肉瘤）去分化模式——据研究人员所知，此前尚无此类报道。PO的去分化病例中，多数表现为向高级别传统型骨肉瘤转化，少数为横纹肌肉瘤转化。本例中平滑肌肉瘤成分的出现，拓展了PO已知去分化模式的范围。

超过 85% 的骨旁骨肉瘤（POS）在12q13-q15超数环状染色体上存在MDM2基因扩增，这一特征除低级别中心性骨肉瘤外，其他骨肿瘤中罕见。值得注意的是，MDM2扩增在去分化骨旁骨肉瘤（DPO）中同样存在，甚至在去分化区域中亦可检测到——本例中平滑肌肉瘤成分与传统骨旁骨肉瘤成分均显示MDM2扩增。当活检样本有限时，通过荧光原位杂交（FISH）或其他分子方法检测MDM2基因扩增对确诊及鉴别骨旁骨肉瘤与其他类似病变具有重要价值。与传统高级别骨肉瘤不同，骨旁骨肉瘤无复杂核型及染色体易位。Chen等人分析了 14 例患者的 40 份骨旁骨肉瘤标本的MDM2扩增情况，发现其扩增水平与骨旁骨肉瘤的组织学分级及去分化呈正相关，且去分化骨旁骨肉瘤（DPO）中的扩增水平更高。这一发现有助于通过小活检标本识别DPO并预测肿瘤的临床转归。

传统低级别骨旁骨肉瘤呈惰性生物学行为，预后良好，广泛切除是其主要治疗手段。相比之下，Ruengwanichayakun等人对 195 例骨旁骨肉瘤的临床病理特征研究显示，其中 48 例（24.6%）发生去分化，其 5 年生存率（65% vs 96%）及 10 年生存率（60% vs 96%）均显著低于传统型骨旁骨肉瘤，证实去分化是不良影响骨旁骨肉瘤临床病程的最关键因素。由于去分化与高转移风险相关，治疗可能需联合化疗，但新辅助化疗的作用仍存在争议。因此，在制定手术方案前明确去分化区域对规划患者后续治疗至关重要。

本病例报告描述了一例罕见的去分化骨旁骨肉瘤（DPO），其同时包含低jibie平滑肌肉瘤成分与高级别骨肉瘤成分，凸显了显著的诊断挑战。报告强调，尤其在活检样本有限时，需采用多学科方法（涵盖影像学、组织病理学及MDM2基因扩增等分子检测）。鉴于去分化对转移风险及治疗决策的影响，早期识别去分化至关重要。本报告的局限性包括仅 6 个月的短期随访（不足以评估长期风险）及病例的罕见性（限制了结论的普适性）。尽管如此，本例为处理罕见DPO表现提供了宝贵洞见，并强调了个性化治疗的重要性。外科病理医师需警惕罕见组织学模式，因其识别可为更优治疗方案的制定提供指导。本病例进一步强调，针对DPO等罕见骨肿瘤，需采取个体化策略并进行长期密切监测。

参考文献：

Ajabnoor R, Althubaiti R, Hafiz B, Khashoggi K, Almutairi H, Reda B. Dedifferentiated parosteal osteosarcoma with a novel low-grade leiomyosarcomatous and high-grade conventional osteosarcomatous differentiation: Case report and review of literature. Int J Surg Case Rep. 2024 Dec;125:110570. doi: 10.1016/j.ijscr.2024.110570. Epub 2024 Nov 8. PMID: 39579626; PMCID: PMC11621592.

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