摘  要

目的　比较充气式纵隔镜联合腹腔镜（inflatable video-assisted mediastinoscopic transhiatal esophagectomy，IVMTE）和微创经胸食管切除术（minimally invasive transthoracic esophagectomy，MITE）治疗食管癌的短期疗效及安全性。方法　计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中国知网、万方和维普数据库，搜索建库至2023年12月公开发表、比较IVMTE与MITE治疗食管癌疗效及安全性的相关文献。采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价病例对照研究或队列研究的质量，采用Cochrane评价手册对随机对照试验质量进行评价。使用Review Manager 5.4软件进行Meta分析。结果　共纳入14个研究（12个病例对照研究、1个前瞻性队列研究，NOS评分≥7分；1个随机对照试验，偏倚风险低），包括1 163例患者，其中IVMTE组525例，MITE组638例。Meta分析结果显示：IVMTE组手术时间［MD=−60.42，95%CI（−83.78，–37.07），P<0.001］、术后住院时间［MD=−2.44，95%CI（−2.93，–1.94）， P<0.01］较MITE组短；术中出血量［MD=−34.67，95%CI（−59.11，–10.23），P=0.005］、术后3 d总引流量［MD=−286.66，95%CI（−469.93，–103.40）， P=0.002］、术后肺部感染率［OR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P<0.001］、肺漏气发生率［OR=0.12，95%CI（0.02，0.63），P=0.01］和总并发症发生率［MD=0.41，95%CI（0.22，0.75）， P=0.004］较MITE组低或少；而在术中淋巴结清扫数量［MD=–3.52，95%CI（–6.36，–0.68），P=0.02］、术中喉返神经损伤［OR=1.78，95%CI（1.22，2.60），P=0.003］方面MITE组更具有优势；而两组吻合口瘘差异无统计学意义。结论　与MITE相比，IVMTE手术时间更短、术中出血量更少、住院时间更短、术后3 d总引流量更少、肺部并发症发生率更低；而在喉返神经损伤、淋巴结清扫数量方面MITE术式更具有优势。

正  文

食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率在全球排名第7位，死亡率排第6位[1]。中国作为食管癌的高发地区，在我国所有恶性肿瘤中诊断排第6位，病死率排第4位[2-3]。目前对于早期诊断的可切除食管癌，根治性食管切除术联合放化疗仍然是主要的治疗方式[4]。

开放性食管切除术（open esophagectomy，OE）因开胸和开腹创伤大、出血量多、手术时间长，术后患者并发症发生率高，患者恢复慢[4-5]。随着科学技术进步，微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）开始在各大医疗中心运用，多个研究[6-10]表明微创与开放术式在术后长期生存率相当甚至更高。而微创经胸食管切除术（minimally invasive transthoracic esophagectomy，MITE）作为MIE的改进术式，通过胸腔镜与腹腔镜的联合应用，完成食管癌的切除和淋巴结的清扫，成为食管癌优先考虑的手术方法。研究[11-12]发现MITE能够完整清扫淋巴结且手术创伤小、出血量和并发症低于OE。近年来，随着纵隔镜不断改良，充气式纵隔镜联合腹腔镜（inflatable video-assisted mediastinoscopic transhiatalesophagectomy，IVMTE）被应用于食管癌切除术中。因IVMTE通过建立CO2人工纵隔气胸，解决了纵隔镜空间狭小问题、满足纵隔淋巴结清扫要求、创伤小、并发症少等优点被逐渐使用[13]。

目前，国内外已有多项研究[14-15]比较IVMTE与MITE治疗食管癌的手术时间、术中出血量、并发症、淋巴结清扫、喉返神经损伤等，结果不完全一致。对于IVMTE的疗效性及安全性尚无确定性结论。因此，本Meta分析试图比较IVMTE与MITE对食管癌的短期疗效与安全性，以期为食管癌术式选择提供参考。

1　资料与方法 

1.1   纳入和排除标准

1.1.1   纳入标准

（1）患者：研究对象均为病理活检结果诊断为食管癌的患者，种族、国籍不限；（2）研究类型：国内外开发表的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、病例对照研究或队列研究；（3）干预措施：研究为IVMTE术式与MITE术式之间的比较；（4）结局指标：所纳入研究至少包含1项下述指标：术中手术出血量、手术时间、喉返神经损伤、淋巴结清扫数量；术后3 d总引流量、住院时间、总并发症、肺部感染、肺漏气、乳糜胸、吻合口瘘、心脏并发症。

1.1.2   排除标准

（1）数据不完整或不能获得数据的文献；（2）非中、英文文献，文献质量较差；（3）文献类型为综述、个案报道、经验总结、会议摘要等非临床对照性的研究；（4）与OE对比的研究；（5）非同时比较IVMTE与MITE。

1.2   文献检索

通过计算机检索The Cochrane Library、EMbase、PubMed及万方、维普数据库、中国知网数据库，搜索建库至2023年12月公开发表的IVMTE对比MITE治疗食管癌疗效和安全性的相关文献。检索采用主题词和自由词相结合的形式。中文检索词包括食管癌、食道癌、食管恶性肿瘤、纵隔镜、充气式纵隔镜联合腹腔镜、单孔充气式纵隔镜联合腹腔镜、纵隔腔镜、充气式纵隔腔镜、纵隔镜检查、胸腹腔镜、胸腔镜、微创McKeown、McKeown术式、微创食管癌切除术；英文检索词包括esophageal neoplasms、esophageal neoplasm、“neoplasm, esophageal”、esophagus neoplasm、esophagus neoplasms、“neoplasm，esophagus”、“neoplasms，esophagus”、 “neoplasms，esophageal”、cancer of esophagus、 cancer of the esophagus、mediastinoscopy、mediastinoscopies、mediastinoscopic surgical procedures、“procedure，mediastinoscopic surgical”、mediastinoscopic surgeries、inflatable mediastinoscopy、single-port inflatable mediastinoscopy、video-assisted mediastinoscopic、McKeown operation、McKeown procedure、minimally invasive McKeown、minimally invasive esophagectomy、laparoscopic transhiatal esophagectomy、Ivor Lewis。

1.3   文献筛选与资料提取

两名评估人员根据纳入和排除标准对文献进行独立筛选，若有争议则与第三名评估人员进行讨论分析。确定所选文献后提取相关数据，若文献数据不完整，则尝试通过邮件与作者联系获取数据。提取资料主要包括纳入文献的第一作者、患者数量、研究方法、发表时间、研究对象的基本信息（年龄、性别、肿瘤位置及病理分期）、结局指标数据。

1.4   文献质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价病例对照或前瞻性队列研究的质量，采用Cochrane评价手册中的方法对RCT质量进行评价。由两名研究人员对文献质量进行单独评估，然后进行交叉核对，若出现意见不同，则与第三位研究人员讨论解决。NOS量表由8个条目构成，总分为9分，1～4分为低质量文献，5～7为中等质量文献，≥7分为高质量文献，本研究所纳入的文献经过评分都是高质量文献。

1.5   统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.4进行数据分析。连续性变量采用均数差（MD）及95%置信区间（95%CI）；二分类变量则采用比值比（OR）及95%CI。对于仅提供中位数以及范围和中位数以及四分位数间距的研究采用估算方法，估算提取数据的均数±标准差（x±s）[27]。使用I2评估研究间的统计异质性，I2>50%或（和）P<0.10时，表示各研究间的异质性高，采用随机效应模型进行合并分析，I2<50%或（和）P>0.10时，表示各研究间的异质性小，采用固定效应模型进行合并分析。检验水准α=0.05。发表偏倚使用漏斗图检验。

2　结果 

2.1   文献筛选流程及结果

初检获得569篇文献，经Endnote X9剔除重复文献，再根据纳入与排除标准阅读文献的标题和摘要初步筛选文献，最后阅读全文进行复筛，最终纳入14篇文献[14-26,28]，包括1篇RCT[17]、1篇前瞻性研究[16] 和12篇病例对照研究[14-15, 18-26,28]，共1 163例患者，其中IVMTE组525例，MITE组638例。文献的筛选流程见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图 1     文献筛选流程及结果

* The Cochrane Library（n=18）、EMbase（n=199）、PubMed （n=62）、中国知网（n=77）、维普（n=85）、 万方（n=128）

2.2   纳入文献的质量评价

所纳入的12篇病例对照研究和1篇前瞻性研究[14-16, 18-26,28]NOS评分均≥7分，均为高质量文献；见表2。纳入的1篇RCT[17]有4项（随机方法、分配隐藏、数据完整性、选择性报道研究结果）为低风险，盲法方面偏倚较高，总体上发生偏倚的可能性小。

2.3   Meta分析结果

2.3.1   术中数据的比较

2.3.1.1   手术时间

14个研究[14-26,28]对比了手术时间，共1 163例患者，其中IVMTE组525例，MITE组638例，各研究之间异质性有统计学意义（P<0.1，I2=95%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果表明相对于MITE，IVMTE手术时间更短，差异有统计学意义［MD=−60.24，95%CI（−83.78，–37.07）， P<0.001］；见表3。

2.3.1.2   手术出血量

共纳入13个研究[14-22, 24-26,28]，共1 099例患者，其中IVMTE组493例，MITE组606例，各研究之间异质性显著（P<0.1，I=295%），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明两种手术方式在手术出血量方面差异有统计学意义［MD=−34.67，95%CI（−59.11，–10.23）， P=0.005］，说明IVMTE术后出血量更少；见表3。

2.3.1.3   术中喉返神经损伤

11个研究[15-24, 28]对比了喉返神经损伤，共943例患者，其中IVMTE组407例，MITE组536例。各研究之间异质性较小（P=0.06，I2=43%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明MITE对术中喉返神经损伤更小，差异有统计学意义［OR=1.78，95%CI（1.22，2.60），P=0.003］；见表3。

2.3.1.4   淋巴结清扫数量

11个研究[14, 16-20, 22-24, 26,28]对比术中淋巴结清扫数量，共纳入996例患者，其中IVMTE组451例，MITE组545例。各研究之间异质性显著（P<0.1，I2=96%），故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果表明，MITE术中能清扫更多淋巴结，差异有统计学意义［MD=−3.52，95%CI（−6.36，–0.68）， P=0.02］；见表3。

2.3.2   术后数据的比较

2.3.2.1   术后3 d总引流量

共纳入7个研究[15-16, 19, 21, 23, 25, 28]，包括427例患者：IVMTE组194例，MITE组233例。各研究之间异质性显著（P<0.1，I2=98%），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明，IVMTE术后3 d总引流量更少，差异有统计学意义［MD=−286.66，95%CI（−469.93，–103.40）， P=0.002］；见表3。

2.3.2.2   术后住院时间

共纳入13个研究[14-25, 28]，包括1 083例患者：IVMTE组477例、MITE组606例。各研究之间异质性较小（P<0.1，I2=47%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明IVMTE术后住院时间更短，差异具有统计学意义［MD=−2.44，95%CI（−2.93，–1.94）， P<0.01］；见表3。

2.3.3   术后并发症

2.3.3.1   总并发症

共纳入9个研究[14-19, 24-26]，共790例患者，其中IVMTE组363例，MITE组427例。各研究之间异质性显著（P<0.1，I2=61%），故采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析结果表明IVMTE术后总并发症更少，差异有统计学意义［MD=0.41，95%CI（0.22，0.75），P=0.004］；见表3。

2.3.3.2   术后并发症的具体分析

12个研究[14-19, 21, 23-26,28]（963例患者）的Meta分析结果显示IVMTE组术后肺部感染率较MITE组低，差异有统计学意义［OR=0.38，95%CI（0.26，0.56），P<0.001］。14项研究[14-26,28]（1 163例患者）对比了术后乳糜胸发生率，Meta分析结果显示两种术式在乳糜胸方面差异有统计学意义［OR=0.48，95%CI（0.23，1.00），P=0.05］；14个研究[14-26,28]（1 163例患者）对比了术后吻合口瘘发生率，Meta分析结果显示两组吻合口瘘发生率差异无统计学意义［OR=0.80，95%CI（0.55，1.17），P=0.26］；8项研究[14-15, 17-18, 21-24]（725例患者）对比了术后心脏并发症，Meta分析结果显示两种术式在心脏并发症方面差异无统计学意义［OR=0.99，95%CI（0.59，1.68），P=0.98］；3项研究[14-15, 23]（194例患者）对比了术后肺漏气发生率，Meta分析结果显示IVMTE组肺漏气的发生率更低，差异有统计学意义［OR=0.12，95%CI（0.02，0.63），P=0.01］；见表3。

2.3.4   敏感性分析

我们对提取的不同结局指标进行逐一剔除个别研究后再进行合并分析，分析结果变化不大，说明结果可靠。

2.3.5   发表偏倚分析

我们对结局的各项指标绘制了漏斗图，发现各项研究均匀地分布在漏斗图的两侧，说明本研究的发表偏倚较小，以手术时间为例的漏斗图见图2。

图 2     手术时间漏斗图

3　讨论

多数患者诊断为食管癌时已处于晚期，预后差、生活质量低，5年生存率仅为20%[29]。根治性食管癌切除术作为目前食管癌的主要治疗方式，是食管癌患者生存的希望，大约30%的患者诊断后行根治性食管切除以达到治疗目的[30]。

随着微创技术的发展，MIE逐渐成为主要的手术方法，主要包括微创McKeown、微创Ivor-Lewis、机器人辅助微创（RAMIE）等[31]。多个研究[32-35]对比了微创McKeown和微创Ivor-Lewis术或开放性手术，微创McKeown术式创伤小、淋巴结清扫完整，是目前食管癌治疗的首选术式。

为追求更小的创伤和更少的并发症，1990年，Beuss等[36]提出纵隔镜下食管癌切除，因空间狭小、手术视野差，淋巴结清扫不彻底，未广泛应用。随着纵隔镜技术的不断衍变，2015年，Fujiwara等[37]提出IVMTE，弥补了传统纵隔镜的不足。2016年，曹庆东等[38]在我国推出，随后逐步在我国各个医疗中心应用。

在手术时间方面，本Meta分析结果显示IVMTE组更短，因IVMTE术式不作胸部切口、无需改变手术体位，缩短了调整气管插管和麻醉时间，且颈、腹部手术可同时进行，节约了手术时间。在手术出血量方面，本Meta分析结果显示IVMTE组出血量更少，考虑是IVMTE因充气扩大了纵隔视野，术中能清晰辨认食管、神经及血管，术中误伤血管减少。而MITE需行胸部切口，增加了胸部血管的损伤。在术后疼痛方面，本研究未对术后疼痛进行分析，但有研究[39]表明IVMTE不经胸，创伤小，有利于减轻术后疼痛程度。

喉返神经损伤为食管癌术中的常见并发症，损伤常导致声音嘶哑，降低患者生活质量。本研究表明IVMTE喉返神经损伤的发生率更高，分析其原因：（1）IVMTE切口小，操作空间不足，术中喉返神经受到压迫和牵拉；（2）在进行淋巴结清扫时，因解剖层次不清导致损伤；（3）术中对喉返神经过度解剖导致神经脱髓鞘。有研究[15-17, 19, 22-23]发现MITE与IVMTE在喉返神经损伤方面差异无统计学意义，与本研究结论相反，考虑是主刀医生对IVMTE的经验不同所致。Daiko等[40]发现在术中改变淋巴结清扫顺序，最后清扫左喉返神经淋巴结能减少喉返神经损伤。

淋巴结清扫是否彻底对提高患者术后生存率至关重要。在淋巴结清扫方面，两种术式之间仍存在争议，尤其是右喉返神经淋巴结。本研究结果显示，MITE可清扫更多淋巴结。分析其原因：（1）主刀医生对IVMTE术式熟练度不足，缺乏经验；（2）IVMTE操作空间狭小，操作难度大，手术视野上不及MITE；（3）IVMTE多为左颈部切口，常导致右喉返神经淋巴结清扫困难。有研究[14, 16, 20, 22]认为两种术式在淋巴结清扫方面差异无统计学意义，与本研究结论不同，笔者认为是由主刀医生对IVMTE的熟练度及手术入路不同导致。虽IVMTE淋巴结清扫方面不及MITE，但方云昊等[41]发现两种术式在术后2个月、1年、2年的短期生存率无明显差异。

本研究结果发现，在术后住院时间和3 d总引流量方面，IVMTE组术后住院时间更短、引流量更少，这与Wang等[16]的研究结论相同。考虑是IVMTE不经胸，创伤小所致。

在总并发症方面，IVMTE组术后并发症更少。在乳糜胸、吻合口瘘、心脏并发症发生率上，两种术式差异无统计学意义。在肺部感染、肺漏气发生率上IVMTE组更低。主要是IVMTE不经胸，保证了胸膜腔的完整性，降低了肺部感染和肺漏气的风险。相比之下，Tandon等[42]认为因MITE需单肺通气和肺萎缩时间较长，可能增加肺部并发症的风险。王谦等[28]在肺部感染发生率上与本研究结论相反，考虑是该研究IVMTE组有更多肺功能较差及高龄患者所致。在吻合口瘘方面，各个研究之间结果存在一定争议。本研究认为两种术式吻合口瘘发生率差异无统计学意义，这与所纳入研究结果一致。Hu等[43]报道IVMTE吻合口瘘发生率更高，与本研究结论不同，这可能与主刀医生的手术经验和吻合方式及技术有关。

本研究存在一定局限性：（1）所纳入的14篇文献，只有1篇RCT，其余均为病例对照研究或前瞻性研究，证据强度不够，还需要大量RCT验证；（2）在术中喉返神经损伤方面，根据临床经验将术后声音嘶哑的病例纳入，可能对结果造成一定偏倚；（3）在数据提取上，为了利于计算，使用数据转换器将个别研究的数据进行转换，可能在一定程度上影响结论；（4）个别研究的样本量较少，可能导致结果偏倚；（5）本研究只比较了两种术式的短期结果，而对于长期结果未涉及，特别是术后复发率和生存率。

综上所述，IVMTE治疗食管癌安全有效。相对于MITE，IVMTE在缩短手术时间和住院时间，减少术中出血量、术后引流量和肺部并发症方面有着较大优势；而在淋巴结清扫及喉返神经损伤方面MITE更有优势。因此，在选择手术方式时，应考虑患者的具体情况、肿瘤分期及手术团队的经验和技术水平。对于高龄、肺功能较差、有明显胸腔粘连、不能耐受经胸入路及早期和中期且无明显淋巴结转移的食管癌患者，IVMTE可能是一个较好的选择[9]。而对于需彻底淋巴结清扫、手术操作空间明显受限的患者，MITE术式可能更合适。然而，本研究结论及远期效果还需要进一步多中心、RCT验证。

利益冲突：无。

作者贡献：李可勇负责论文的设计、开展研究、数据处理与分析、论文撰写与修改；成涛和金大成负责论文的审核和修改；叶智博和阙昌浩负责实施研究；王亚平负责数据整理和分析；柏启州负责论文设计。

Tags： 充气式纵隔镜联合腹腔镜与微创经胸食管切除术治疗食管癌短期疗效及安全性的系统评价与Meta分析