细胞因子

CD19 CAR-T疗法在治疗R/R B-ALL方面取得了显著进展，但仍有约20%的患者未能实现完全缓解（CR），部分患者出现严重甚至危及生命的毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）。理解功能失调反应和严重毒性背后的生物学机制对于优化患者管理和提高疗效至关重要。

因此学者开展研究，旨在描述CAR-T输注后与功能失调反应和严重毒性相关的细胞因子谱，以及研究细胞因子变化的时机和轨迹与治疗结局的关系，并评估减轻毒性和治疗失败的潜在策略。近日Pre-proof于《Transplantation and Cellular Therapy》

本文要点

B-ALL患者的功能失调反应（Dysfunctional response）和毒性反应均与CAR-T治疗后细胞因子水平升高相关。

促炎细胞因子与总体生存结局呈负相关。

功能失调反应的特征为低骨髓储备。

CAR-T治疗后早期减少炎症可能改善患者预后。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入SCRI PLAT-02和Fred Hutch 2639两项临床试验的86名接受自体CD19 CAR-T治疗的成人和儿童B-ALL患者。将患者分为三组：功能失调反应组：未在第63天实现微小残留病阴性完全缓解（MRD-CR）或在第63天前出现CD19+疾病复发；功能反应（Functional response）/严重毒性组：在第63天实现MRD-CR，但发生≥3级CRS或神经毒性；功能反应/无严重毒性组：在第63天实现MRD-CR，且未经历≥3级CRS或神经毒性。在输注后的第一周测量细胞因子水平，并与疗效、毒性、全血细胞计数（CBC）和CAR-T扩增动态相关联。

细胞因子水平：功能失调反应组和功能反应/严重毒性组在CAR-T输注后的第一天就表现出中性粒细胞、血小板和粒细胞细胞因子水平降低（表明骨髓储备低），以及促炎细胞因子水平升高。功能反应/严重毒性组在第7天的促炎细胞因子水平与功能失调反应组相似。

生存结局：第一周的高细胞因子水平（包括IL-18、IL-18BP、sICAM-1、sVCAM-1、CRP、IL-6）与生存率降低相关，即使在调整高疾病负担（已知的严重炎症毒性和缺乏反应的预测指标）后，这种关联仍然显著。此外，CAR-T相关细胞因子（IL-2、IFN-γ、CXCL9、CXCL10）不影响生存，IFN-β与生存呈正相关。

骨髓储备：功能失调反应组在CAR-T输注前的中性粒细胞和血小板水平较低，表明骨髓储备不足。

CAR-T扩增：功能反应/严重毒性组的CAR-T细胞扩增水平显著高于其他两组

总结

早期炎症与不良反应相关：CAR-T输注后的早期炎症与功能失调反应和严重毒性相关，即使在调整疾病负担后也是如此。

骨髓储备的重要性：骨髓储备不足与功能失调反应相关，表明在CAR-T治疗前需要一定的骨髓健康水平。

炎症对生存的影响：炎症不仅与毒性相关，还影响长期生存结局。

潜在的治疗策略：减少CAR-T输注前或输注后的促炎状态可能改善R/R B-ALL患者的结局。

研究意义：CAR-T治疗后的疗效和毒性反应受到多种因素的影响。功能失调反应组的患者在治疗前就表现出骨髓储备不足和炎症水平升高，而功能反应/严重毒性组的患者在治疗后表现出广泛的细胞因子增加。该研究强调了在CAR-T治疗前评估患者的骨髓健康和炎症状态的重要性，并提示减少炎症可能改善结局。研究还提出了未来研究的方向，包括进一步探索炎症如何影响骨髓健康，以及如何通过干预措施改善患者的长期生存结果。

参考文献

Katelyn Burleigh , Kelly G Stratton , Jenny L Smith , Michael C Jensen , Cameron J Turtle , Camille Keenan , Colleen Annesley , Corinne Summers , Bobbie-Jo Webb-Robertson , Alexandre V. Hirayama , Rebecca A Gardner , Heather H Gustafson , Low Peripheral Blood Counts and Elevated Proinflammatory Cytokines Signal a Poor CD19 CAR-T Response in ALL, Transplantation and Cellular Therapy (2025), doi: https://doi.org/10.1016/j.jtct.2025.05.003

Tags： 【TCT】低外周血计数和高促炎细胞因子可预测CD19 CAR-T治疗ALL不良预后