2025年5月29日-6月1日，由上海市医学会、上海市医学会心血管病分会主办，上海市近三十家医院共同承办的第十九届东方心脏病学会议（OCC 2025）于在上海世博中心隆重召开。在本届大会上，来自上海市第一人民医院心血管病临床医学中心学科带头人刘少稳教授以“从NOAC发展看全球临床实践之路” 为题进行精彩分享。本文梳理重点内容，以分享各位同道。

一、抗凝药物发展历程

抗凝药物的发展历经多个阶段，呈现出从多靶点到单靶点、从注射到口服、追求更有效、简便且安全的趋势。20 世纪 30 年代，普通肝素问世，其通过间接抑制 Xa 因子发挥作用，但存在需注射、依赖凝血酶、治疗窗窄、需监测 APTT 和血小板计数等局限性。随后，低分子肝素出现，虽在某些方面有所改进，但仍需注射。紧接着陆续出现了静脉注射IIa因子抑制剂、间接Xa因子抑制剂，但都存在各自的不足。

2008 年起，新型口服抗凝药（NOAC）开始涌现，包括口服直接 Xa 因子抑制剂和口服直接 IIa 因子抑制剂。与传统抗凝药物相比，NOAC 具有明显优势，如无需常规监测凝血指标、药物食物相互作用较少等，开启了抗凝治疗的新篇章。

二、NOAC 在各领域的循证探索与临床应用

十余年间NOAC在抗凝领域不断涌现新循证、新探索，临床有效性与安全性获得充分确证，更多血栓人群获益。

（一）NOAC 用于房颤患者卒中预防

早期有 RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48的关键研究，共入组71683名非瓣膜性房颤（NVAF）患者，其中标准剂量NOAC组29362例、低剂量NOAC组13049例(达比加群110mg和艾多沙班30/15mg），华法林组29272例。结果显示，与华法林相比，标准剂量NOAC可降低卒中/体循环栓塞，低死亡率和颅内出血，但大出血风险相近。低剂量NOAC与华法林相比卒中/体循环栓塞相近，但颅内出血，死亡率和大出血均降低。

在NVAF合并ACS和/或PCI患者，NOAC 联合 P2Y12 受体拮抗剂的双联抗栓治疗较传统的华法林三联抗栓治疗显著减少出血，但需注意支架血栓风险。荟萃分析提示，ACS/PCI合并房颤患者在术后维持一段时间(通常不超过1个月)的三联抗栓治疗是有必要的。

房颤特殊人群如合并肾功能不全、接受房颤消融或复律的患者，NOAC 也有相应的研究和应用。虽然在肾功能不全患者中尚无明确证据说明抗凝治疗的疗效和安全性，但真实世界中有阿哌沙班和利伐沙班的使用资料。在房颤消融中使用 NOAC 与华法林疗效相当，可不停用抗凝进行消融；在房颤复律中也可使用 NOAC。

（二）静脉血栓栓塞（VTE）

在 VTE 治疗领域，NOAC 展现出良好的疗效和安全性。对于 VTE 急性期和长期治疗，荟萃分析表明，NOAC 与 VKA相比，预防 VTE 复发疗效非劣效，且显著降低大出血风险，非致死性关键部位出血、临床相关非大出血等风险也显著降低。

NOAC 在 VTE 预防方面也有广泛应用。THR/TKR 术后 VTE 预防的荟萃分析显示，NOAC 与 LMWH 相比疗效更优，安全性相当，显著降低重大 VTE 风险，大出血风险相似。内科急重症患者 VTE 预防的研究中，利伐沙班、贝曲沙班等 NOAC 药物在降低 VTE 风险的同时，大出血风险与对照组相当或略有增加，但部分药物如利伐沙班在 2019 年被 FDA 批准用于内科急重症患者VTE 预防，贝曲沙班在2017年被FDA 批准用于内科急重症患者VTE 预防。

儿童 / 青少年 VTE 治疗的荟萃分析显示，NOAC 与标准抗凝相比，显著降低 VTE 复发风险，且大出血风险相似。门诊肿瘤患者 VTE 预防的研究中，阿哌沙班、艾多沙班等 NOAC 药物在降低 VTE 发生率方面表现良好，但部分药物存在出血风险增加的情况。

（三）其他领域

NOAC 在冠心病、外周动脉疾病（PAD）等领域也有探索。COMPASS 研究显示，利伐沙班 2.5mg bid + ASA 较 ASA 显著降低主要心血管不良事件风险，虽显著增加大出血，但不增加致死性出血及颅内出血。VOYAGER PAD 研究表明，利伐沙班 2.5mg bid + ASA 用于 PAD 血运重建术后二级预防，显著降低 MACE/MALE 风险 15%，且未显著增加大出血风险。

对于置入生物瓣膜的房颤患者，荟萃分析显示 NOACs 在复合心血管终点、大出血和死亡事件的发生方面与华法林相似，在减少卒中 / 体循环栓塞方面优于华法林。心衰合并冠心病、ESUS（不明原因栓塞性卒中）、TAVI 术后等潜在适用人群中，NOAC 也开展了相关研究，但部分研究结果为阴性，仍需进一步探索。

三、华法林的现状与临床地位

尽管 NOAC 在多个领域逐渐替代华法林，但华法林在某些领域仍有不可替代的作用。在瓣膜病性心脏病中，华法林仍是无可替代的抗凝药物。在少见领域如心腔血栓、抗磷脂抗体综合征等，华法林也是首选。此外，掌握华法林的管理仍是临床的基本技能，其在一些特殊情况下的应用经验和数据积累为抗凝治疗提供了重要补充。

四、NOAC 的真实世界研究与指南影响

NOAC 的循证证据推动了全球指南的更新和真实世界抗凝实践。各项指南根据 NOAC 在 THR/TKR、VTE、房颤、冠心病和外周血管病等方面的证据进行了更新，并对特殊人群的使用给出推荐。EHRA 发布的 NOAC 使用指导成为全球规范。

真实世界研究显示，从全球到东亚再到中国人群，NOAC 的疗效和安全性与临床试验结果高度一致。例如 COMPASS 研究中国亚组分析表明，双通道抗栓组在主要、次要疗效终点及临床净获益事件年化发生率均低于利伐沙班单用或 ASA 单用组，验证了 NOAC 在中国人群中的有效性和安全性。

五、抗凝治疗的新方向：因子 XI 抑制剂

抑制因子XI（FXI）已成为一种可能将抗凝治疗的药理作用和不良事件解耦联的策略。目前已有的几种靶向FXI和FXIa的方法包括使用反义寡核苷酸（ASO）、单克隆抗体、合成小分子、天然多肽和核酸适配体。在 TKA 患者中，因子 XIa抑制剂较 LMWH 显著降低 VTE 风险和大出血或临床相关非大出血风险，前景广阔。

在房颤、冠心病、非心源性卒中二级预防、ESRD 患者等领域，因子 XI 抑制剂开展了多项临床研究。如 PACIFIC - AF 研究显示，Asundexian 在出血高危房颤患者中较阿哌沙班减少出血事件，几乎完全抑制XIa因子；LIBREXIA - ACS 等研究正在探索其在冠心病中的疗效。虽然部分研究结果有待进一步验证，但因子 XI 抑制剂有望应对当前高出血风险、肾功能不全等遗留临床挑战。

总之，经过大量循证医学研究，各种抗凝药物在血栓栓塞性疾病中的治疗地位得以明确，NOAC 已成为多个领域的优选。然而，仍有部分临床需求未被满足，如高出血风险、特殊年龄段患者等。因子 XI 抑制剂作为新的抗凝靶点，为解决这些挑战带来希望，但需等待更多确证试验结果来明确其疗效和安全性优势。未来，抗凝治疗将朝着更精准、更安全有效的方向发展，不断优化临床实践，为患者带来更多获益。

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