焦亡/免疫疗法在三阴性乳腺癌等临床分期高、突变负荷高、分化差的肿瘤治疗中展现出显著优势。然而，焦亡效应引发不足，以及后续长期的治疗过程中阶段性、平衡性、空间限制性活性物种激活和转化的需求未被充分考虑，导致焦亡/免疫治疗的潜力未得到充分发挥。

基于此，重庆大学生物工程学院张吉喜教授团队设计并构建了一种能够调制细胞内外活性氧（ROS）空间分布的自适应复合材料，以改善免疫抗原的呈递，延长细胞毒性T细胞的活性，最终实现增强的焦亡/免疫治疗（图1）。相关工作以“Spatial-Constraint Modulation of Intra/Extracellular Reactive Oxygen Species by Adaptive Hybrid Materials for Boosting Pyroptosis and Combined Immunotherapy of Breast Tumor”为题发表在《Advanced Healthcare Materials》。

图1.自适应复合材料通过调制ROS空间分布的策略改善免疫抗原递呈，延长细胞毒性T细胞的活性，从而实现增强的焦亡/免疫肿瘤治疗

具体来说，将四(4-羧基苯基)卟吩(TCPP)与铜离子(Cu²⁺)螯合，合成全分子轨道中含有未配对电子的开壳声敏剂（Cu-TCPP）。随后，将该声敏剂与牛血清白蛋白(BSA)偶联，得到的BSA-Cu-TCPP复合物作为模板用于生物矿化制备磷酸钙复合颗粒(CBCT)。同时，利用多巴胺修饰的氧化透明质酸(OHA-DA)和没食子酸修饰的壳聚糖(CS-GA)形成席夫碱交联，制备装载CBCT的可注射水凝胶(OC@CBCT)。当CBCT内吞进入细胞后，响应胞内微酸性的pH降解，从而释放钙离子。同时，过表达的谷胱甘肽(GSH)还原暴露的BSA-Cu-TCPP，将开壳声敏剂转化为闭壳形式，从而激活其声敏性。线粒体钙超载与氧化应激的协同作用会诱导线粒体损伤，进而破坏线粒体膜电位。这种破坏不仅会导致线粒体功能障碍，还会触发细胞色素C释放到细胞质中，从而激活Caspase-3。被激活的Caspase-3会进一步切割GSDME，引起其分裂并形成膜孔隙，最终诱导细胞焦亡。如图2所示，经过CBCT+US处理的4T1细胞，其细胞整体形态由狭长转变为椭圆形，同时大量小泡从细胞内不断溢出，细胞已无法保持其基本形态，细胞膜破碎，内容物大量外泄，这是细胞焦亡的典型形态学特征。此外，在CBCT+US组中观察到GSDME和Caspase-3蛋白表达的显著增加，与CBCT组相比，其蛋白的相对强度提高了2.18倍，这表明其孔道形成的活性得到了增强。

图2.CBCT体外诱导细胞焦亡的机制探究

同时，具有优异粘附性能和稳定三维网络结构的水凝胶留在细胞外基质内，有效调节由垂死的肿瘤细胞和免疫抑制细胞产生的次级ROS（图3）。通过激活-释放-清除-保护级联反应过程，显著促进树突状细胞（DC）成熟和细胞毒性T细胞浸润。具体来说，DC细胞的成熟提高11.7%，单独激活-释放过程诱导CD4⁺ T细胞浸润率是对照组的1.9倍，而完整级联过程使其增加到3.6倍（图4）。

图3.体外ROS清除能力的评估

图4.胞外ROS清除介导的免疫治疗增强

该研究构建了一种新的集激活声敏效应、焦亡诱导、增强免疫反应功能于一体的自适应性复合材料，从材料合成、生物学效应等角度研究了双因子激活的声敏剂特异性诱导肿瘤细胞焦亡的机制，在细胞和动物水平上验证了对ROS的调控及对抗肿瘤免疫反应的影响。这种精心设计的材料相互作用和时空控制策略为肿瘤消融的时空适应性治疗材料的开发提供了可借鉴的科学基础。

作者简介

第一作者：重庆大学生物工程学院2022级硕士研究生周罗莉和2023级博士研究生赵圣为该论文的共同第一作者，主要从事生物材料与诊疗器械研究。

通讯作者：张吉喜，教授，博士生导师，国家级青年人才计划入选者。2007、2012年毕业于上海交通大学，获工学学士、博士学位。2012年-2014年在芬兰功能材料研究中心从事博士后研究。2014年引进入重庆大学生物工程学院工作，任“百人计划”特聘研究员。近年来，面向三阴性乳腺癌等恶性肿瘤围术期诊断和组合消融辅助治疗的难点问题，主持国家自然科学基金项目4项，骨干参研国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划项目，发展诊疗微系统多相反应流传递和响应转化下基元约束耦合的动力学控制方法，在Adv. Funct. Mater, ACS Nano, Nano Today, Small, Small Methods, Biosens. Bioelectron, Adv. Healthcare Mater.等国际知名杂志上发表期刊论文70余篇，获权发明专利6件。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/adhm.202500371

Tags： 重庆大学张吉喜教授团队AHM：调制细胞内/外ROS空间分布的自适应复合材料用于肿瘤焦亡/免疫治疗