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骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病,其中机械超负荷在软骨退化之前破坏了软骨下骨的重塑,软骨下骨中的骨细胞主要负责机械感应。然而,它们在早期骨关节炎中的功能作用仍不清楚。
2025 年 5 月 22 日,南京大学医学院郭保生、蒋青、蔡平强共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Osteocyte-derived extracellular vesicles mediate the bone-to-cartilage crosstalk and promote osteoarthritis progression”的研究论文。研究表明机械应力诱导软骨下骨中的骨细胞分泌细胞外囊泡,从而加速性别和雄性小鼠患者的软骨代谢失调。
细胞外囊泡中的miR-23b-3p通过靶向OTUD4促进软骨分解代谢并抑制合成代谢,破坏软骨细胞中的线粒体自噬。抑制骨细胞或软骨细胞中的miR-23b-3p可减少雄性小鼠的软骨变性和骨关节炎进展。总之,研究结果强调骨细胞衍生的细胞外囊泡介导与软骨细胞的通讯,并表明miR-23b-3p是骨关节炎的潜在治疗靶点。
骨关节炎(OA)是最常见的退行性关节疾病,其特征是一系列关节变化。作为导致残疾的主要原因,OA是全球主要的临床和社会经济负担。然而,由于其发病机制知之甚少,目前尚无针对OA的有效临床干预。在过去十年左右的时间里,OA已被公认为一种全关节疾病,涉及关节软骨、SCB、韧带、包膜、滑膜和关节周围肌肉的病理改变。虽然软骨变性在OA发病机制中起着至关重要的作用,但一系列研究表明,SCB重塑先于这种变性。越来越多的证据表明,在OA进展的早期阶段,异常的机械应力会导致骨-软骨界面的血管增加、孔隙率增加、微裂缝和裂隙,导致SCB释放各种细胞因子和细胞外囊泡(EVs),这些囊泡可能与被覆盖的关节软骨沟通,加剧软骨退变和OA进展。例如,Jung等报道,软骨可以从SCB获得钙磷复合物,从而导致软骨细胞中MMP13的生成增加,MMP13是一种已知有助于OA进展的关键细胞外蛋白酶。此外,Liu等发现破骨细胞来源的外泌体含有可损害OA11软骨细胞功能的miRNA。因此,SCB和软骨之间的相互作用在OA的发病和进展中起重要作用。
骨细胞占总骨骼细胞群的90-95%,大约是成骨细胞数量的20倍,被认为是对机械负荷有反应的原代细胞类型。以前的研究报道了OA样本中SCB骨细胞的显著形态和表型变化,包括树突减少的圆形细胞体和骨细胞标志物表达失调,这可能是对过度机械负荷的反应。Mazur等人报道,骨细胞中MMP13的缺陷通过其对腔周/小管重塑的影响对早期OA进展具有保护作用。重要的是,另一项研究在与OA相关的SCB病变中发现了机械反应性骨细胞的高度共表达特征。然而,机械应激下SCB骨细胞在OA发展中的潜在作用尚未见报道。
EV是直径为40-160nm的纳米级囊泡,在生理或病理条件下由细胞主动分泌。它们将各种蛋白质、mRNA和miRNA转运到受体细胞,从而改变它们的功能。EV在细胞间和器官间通讯中起着至关重要的作用,对附近或远处的细胞、组织和器官产生多效性作用。此外,Wang等人表明,来自衰老骨基质的EV促进了血管平滑肌细胞的钙化。总之,骨细胞衍生的EV通过其封装的miRNA在介导各种正常和病理生理过程中发挥着关键作用,突出了它们在靶向干预和治疗应用方面的巨大潜力。因此,研究假设SCB骨细胞在机械应激下分泌EV以在OA进展过程中调节软骨细胞功能。
在这里,研究证明SCB骨细胞在OA进展过程中分泌EVs以扭曲软骨细胞代谢。随后,研究表明miR-23b-3p是骨细胞衍生的EV中的关键miRNA,负责影响软骨代谢。机制上研究表明miR-23b-3p通过靶向Otud4来抑制线粒体自噬,以促进软骨细胞的分解代谢和合成代谢。此外,研究表明,在小鼠模型中,骨细胞或软骨细胞中miR-23b-3p的抑制减轻了OA进展过程中的软骨变性。总之,研究结果揭示了OA期间SCB骨细胞和软骨软骨细胞之间细胞间通讯的先前未知机制,同时确定了OA的新型治疗干预。
图1介导骨-软骨相互作用并促进骨关节炎进展的骨细胞源性细胞外囊泡示意图(摘自Nature Communications)
参考消息:
https://doi.org/10.1038/s41467-025-59861-5
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