首页 > 医疗资讯/ 正文

PNAS 四川大学华西医院欧阳亮/李涛团队开发治疗射血分数保留型心衰的新型APLNR偏向性激动剂

来源 2025-05-30 12:09:01 医疗资讯

超过一半的心衰患者为射血分数保留型心力衰竭(HFpEF),临床治疗措施极为有限。深入探索其发病机制并开发精准干预策略,是心血管疾病研究领域的迫切需求。G蛋白偶联受体(GPCR)调节人体众多的生理和病理功能,如糖脂代谢稳态、炎症反应等,是目前最主要的药物靶标。Apelin受体(APLNR)是A类GPCR家族成员。Apelin是APLNR的内源性配体,可同时激活APLNR下游的G蛋白和β-arrestin信号通路,在心血管系统功能调节中发挥着关键作用。内源性配体apelin诱导的心脏保护效应主要归因于APLNR的G蛋白信号,而β-arrestin信号的激活反而引起有害的心肌肥厚。目前全球范围内尚未报道具有显著G蛋白偏向性的小分子APLNR激动剂。因此,开发兼具高G蛋白偏向性与优化药代动力学特性的小分子化合物,有望为HFpEF提供新的治疗措施。

2025年5月2日,四川大学华西医院欧阳亮、李涛教授团队在PNAS杂志在线发表了题为“Multiscale biased chemical space remodeling for developing APLNR agonists with anti-HFpEF efficacy”的研究论文。该研究开发了一种偏向性化学空间重塑方法,基于受体分子药理学机制,以设计靶向APLNR的特异性小分子偏向性激动剂。其中,新型活性分子AP-7在具备绝对Gi蛋白偏向性功能的同时对HFpEF展现出良好治疗效果,包括改善心肌舒张功能,降低血压,减少心肌纤维化等,并显著降低β-arrestin信号相关不良反应,为靶向APLNR的改善心血管疾病的药物开发提供了全新策略和理论基础。 

首先,为设计APLNR新型小分子激动剂,研究团队创新性提出了多尺度偏向性化学空间重塑策略,结合分子动力学模拟、Split-and-Mix片段基化学信息学策略及多参数优化技术。研究团队基于已知的APLNR激动剂CMF-019的骨架结构,通过解析其与APLNR形成的复合物高精度结构,并结合分子动力学模拟技术,深入剖析了CMF-019与APLNR的结合模式及其动态相互作用机制。随后,利用Split-and-Mix策略,对CMF-019的分子骨架进行了精细拆分,获得了多个具有潜在药效团特征的小片段。通过系统地组合这些片段,并借助计算机辅助药物设计技术,团队成功构建了一个结构新颖、多样性丰富的化合物库,拓展了药物分子的化学空间。最后,通过高通量筛选和体外活性测试,成功筛选出具有优异G蛋白信号通路激活能力和完全β-arrestin信号通路抑制能力的AP-7与AP-16激动剂。这两种激动剂不仅展现出了对APLNR的高效激活能力,更重要的是,它们表现出完全的G蛋白信号通路偏向性,即能够特异性地激活G蛋白信号通路,同时完全抑制β-arrestin信号通路的激活。

接着,研究团队在离体细胞水平,对新研发的APLNR偏向性激动剂AP-7/AP-16以及现有的平衡激动剂和部分G蛋白偏向性激动剂(如CMF-019)进行功能筛选和验证。实验数据显示,在常规培养条件下,Apelin与CMF-019可显著诱导心肌细胞肥大表型,而AP-7/AP-16并不影响其基线状态。进一步,研究团队通过巨噬细胞条件培养基(MCM)联合异丙肾上腺素(ISO)模拟在体HFpEF模型,研究AP-7/AP-16在病理状态下的作用。实验结果显示,Apelin与CMF-019虽能改善心肌细胞活性和线粒体功能,降低心肌损伤标志物水平,但是会促进心肌细胞肥大。相比之下,AP-7/AP-16不仅有效改善心肌细胞损伤指标,同时并不增加诱发心肌肥大风险。因此,新型偏向性激动剂AP-7/AP-16在有效改善HFpEF细胞表型的同时,成功规避了引发心肌肥厚的不良反应,展现出独特的保护特性。

进一步,为了探究AP-7/AP-16对正常饲养小鼠和HFpEF小鼠的影响,研究团队通过腹腔注射给药方式,以20 mg/kg/day的剂量对小鼠进行为期两周的处理。结果显示,正常小鼠在接受Apelin和CMF-019处理后会导致小鼠心肌肥厚,而AP-7/AP-16处理的小鼠无明显变化。接着,在高脂饮食联合L-NAME诱导的HFpEF小鼠模型进行验证,发现仅AP-7在该模型中表现出多维治疗优势,可降低HFpEF小鼠血压、改善运动耐受能力、肺水肿、心脏舒张功能、心肌肥大和心肌纤维化等,提示AP-7可作为HFpEF新型治疗药物的临床应用潜力。 

综上所述,该项研究采用多维度化学空间重塑的设计策略,结合结构-功能关系、基于Split-Mix策略的虚拟库的构建和虚拟筛选以及定向化学空间修饰,成功设计并合成新型APLNR偏向性激动剂AP-7。并通过体内外实验证实AP-7可显著改善HFpEF病理表型,揭示APLNR作为潜在治疗靶点的价值,为开发HFpEF创新疗法提供依据。 

原文链接:

https://doi.org/10.1073/pnas.2423432122

Tags: PNAS 四川大学华西医院欧阳亮/李涛团队开发治疗射血分数保留型心衰的新型APLNR偏向性激动剂  

搜索
网站分类
标签列表