心理压力：隐藏的癌症“推手”？

在现代社会的快节奏生活中，心理压力已成为一种普遍现象。从工作压力到生活变故，从社交焦虑到健康担忧，各种心理压力因素无时无刻不在影响着我们的身心健康。然而，你是否知道，心理压力不仅会影响情绪和心理健康，还可能在不知不觉中推动癌症的发生和发展？

近年来，越来越多的研究表明，心理压力与多种癌症的进展之间存在着密切的联系。特别是在胰腺导管腺癌（PDAC）这种预后极差的癌症中，心理压力的影响尤为显著。PDAC患者往往面临着巨大的生理和心理压力，而这些压力不仅会降低患者的生活质量，还可能加速疾病的恶化。然而，心理压力是如何在分子层面影响PDAC的进展的呢？这一问题一直是癌症研究领域的未解之谜。

在最新的研究中，中山大学郑健、黄旭东、林东昕院士团队等人通过小鼠模型和细胞实验，揭示了心理压力如何通过影响肿瘤细胞中的RNA修饰来促进PDAC的进展。研究发现，心理压力激活交感神经，释放去甲肾上腺素，进而导致肿瘤细胞中RNA去甲基化酶ALKBH5的表达下降。这一变化使得RNA的N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰异常增加，这些修饰的RNA被包装进细胞外囊泡（EVs），并传递给神经元，从而增强神经支配，推动PDAC的进展。这一发现不仅揭示了心理压力与PDAC进展之间的分子机制联系，还为开发新的治疗策略提供了重要的理论依据。相关内容以“Psychological stress-induced ALKBH5 deficiency promotes tumour innervation and pancreatic cancer via extracellular vesicle transfer of RNA”为题发表在《Nature Cell Biology》上。

【主要内容】

图1心理压力通过降低Alkbh5表达促进PDAC进展

图中展示了心理压力（如束缚应激、慢性不可预测应激和疼痛诱导应激）在小鼠模型中显著促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展，表现为肿瘤负担增加、癌细胞增殖加快和神经支配增强。研究发现，心理压力激活交感神经释放去甲肾上腺素，导致肿瘤细胞中RNA去甲基化酶Alkbh5表达下降，进而影响RNA的m⁶A修饰，促进肿瘤神经支配和PDAC进展。此外，Alkbh5的过表达可抑制肿瘤生长、细胞增殖和神经支配，并延长小鼠生存时间。

图2去甲肾上腺素通过ADRB2-p-CREB-CHD4轴降低Alkbh5表达

图中揭示了去甲肾上腺素如何通过激活β2肾上腺素受体（ADRB2）和下游的p-CREB-CHD4信号通路，导致Alkbh5表达下降。实验中，通过化学交感神经切除（6-OHDA）或激活交感神经（AAV-TH-NaChBac T220A）等手段，证实了交感神经在心理压力诱导的Alkbh5表达下降中的关键作用。此外，研究还发现CHD4的结合位点在Alkbh5启动子区域富集，且CHD4的敲除可恢复Alkbh5的表达。

图3Alkbh5缺陷通过EVs中的m⁶A修饰RNA增强神经支配

图中展示了Alkbh5缺陷如何通过影响细胞外囊泡（EVs）中的m⁶A修饰RNA来促进神经支配和PDAC进展。研究发现，Alkbh5缺陷的PDAC细胞产生的EVs含有更多m⁶A修饰的RNA，这些EVs被神经元摄取后，显著增强了神经支配。此外，通过化学神经切除或使用fisetin抑制EVs的摄取，可以显著抑制神经支配和肿瘤进展，延长小鼠生存时间。

图4EVs中的m⁶A修饰RNA通过海绵作用促进神经支配

进一步探讨了EVs中的m⁶A修饰RNA如何通过海绵作用吸附miRNA，从而促进神经支配。研究发现，m⁶AA修饰的EV RNA能够显著促进神经元的轴突生成，而这种作用可以通过miRNA海绵机制实现。例如，EV RNA转录本3能够吸附miR-155-5p，从而解除其对Bdnf mRNA的抑制，进而促进神经支配。此外，fisetin通过抑制EVs的摄取，显著抑制了这种神经支配的增强作用。

图5SND1与TSG101相互作用将m⁶A修饰RNA运输到EVs中

进一步揭示了SND1与TSG101之间的相互作用如何将m⁶A修饰的RNA运输到EVs中。研究发现，SND1能够与TSG101相互作用，并将其结合的m⁶A修饰RNA运输到EVs中。通过免疫共沉淀和免疫荧光实验，证实了SND1与TSG101的相互作用，并且发现SND1的TNase-like 4结构域和TSG101的中心区域是它们相互作用的关键区域。此外，SND1的敲除显著减少了EVs中的RNA含量，抑制了神经支配的增强。

图6m⁶A修饰的EV RNA通过海绵作用促进神经支配

最后研究人员总结了m⁶A修饰的EV RNA如何通过海绵作用吸附miRNA，从而促进神经支配。研究发现，m⁶A修饰的EV RNA能够显著促进神经元的轴突生成，而这种作用可以通过miRNA海绵机制实现。例如，EV RNA转录本3能够吸附miR-155-5p，从而解除其对Bdnf mRNA的抑制，进而促进神经支配。此外，通过MS2-RIP实验，证实了miR-155-5p与EV RNA转录本3和Bdnf mRNA 3'UTR的相互作用。

【全文总结】

本研究通过小鼠模型和细胞实验，揭示了心理压力如何通过降低肿瘤细胞中RNA去甲基化酶ALKBH5的表达，导致RNA的N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰异常，进而促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展。研究发现，心理压力激活交感神经，释放去甲肾上腺素，导致ALKBH5表达下降，使得m⁶A修饰的RNA被包装进细胞外囊泡（EVs）并传递给神经元，增强神经支配，从而促进PDAC的进展。此外，研究还发现天然黄酮类化合物fisetin能够阻止神经元摄取这些EVs，抑制PDAC的神经支配和肿瘤进展，为PDAC的治疗提供了新的潜在策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01667-0

Tags： 中山大学院士+杰青团队，最新Nature Cell Biology，心理压力影响胰腺癌进展！