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唐氏综合征(DS)是一种由21号染色体三体引起的遗传性疾病,不仅导致智力障碍,还与加速衰老和阿尔茨海默病(AD)的高风险密切相关。这两种疾病的病理生理机制复杂,涉及淀粉样前体蛋白(APP)的过度表达、神经炎症和氧化应激等多种因素。犬尿氨酸(KYN)通路作为色氨酸代谢的主要途径,其代谢产物在神经保护和神经毒性之间的平衡可能对疾病进展起到关键作用。本研究旨在探讨DS和AD患者血浆中KYN通路代谢物的变化,以揭示其在疾病发生发展中的潜在作用。
研究采用横断面设计,纳入31名DS患者(分为无认知下降组DSnCD和有认知下降组DSwCD)、21名AD患者和26名认知健康的老年对照(CHe)。所有参与者均接受了临床和认知评估,包括剑桥老年精神障碍检查(CAMDEX)和认知测试。血浆样本通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术分析了色氨酸(TRP)、犬尿氨酸(KYN)、3-羟基犬尿氨酸(3-HK)、邻氨基苯甲酸(AA)、3-羟基邻氨基苯甲酸(3-HAA)和喹啉酸(QUIN)等代谢物的水平。统计方法包括Kruskal-Wallis检验和事后分析,显著性水平设为p ≤ 0.05。
研究结果显示,DSnCD组的KYN和3-HK水平显著高于CHe组(p = 0.002和p < 0.001),表明DS患者在认知功能未受损时已存在KYN通路的激活。然而,DSwCD组和AD组的神经保护代谢物(如TRP、3-HK和AA)水平显著降低(p < 0.001),而神经毒性代谢物3-HAA在AD组中显著升高(p < 0.001)。值得注意的是,QUIN水平在DSwCD和AD组中均显著下降(p < 0.001),提示其可能与认知下降的严重程度相关。这些结果表明,KYN通路的失衡在DS和AD的发病机制中扮演重要角色,尤其是神经保护与神经毒性代谢物的比例变化可能直接影响认知功能。
研究指出,DS和AD共享多种病理特征,包括慢性炎症和线粒体功能障碍,这些因素可能通过激活KYN通路加剧神经退行性变。研究还发现,DS患者并非全部发展为痴呆,其认知下降的异质性可能与遗传背景或炎症状态的差异有关。然而,研究存在一定局限性,例如缺乏炎症标志物的数据,且样本量较小,未来需扩大样本并整合多组学数据以进一步验证结果。
总体而言,本研究首次揭示了老年DS患者中KYN通路代谢物的变化模式,为理解DS与AD的关联提供了新的生化视角,并为开发潜在生物标志物和干预靶点奠定了基础。
原始出处:
dos Reis RG, Singulani MP, Forlenza OV, Gattaz WF, Talib LL. Kynurenine pathway metabolite alterations in Down syndrome and Alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70197. https://doi.org/10.1002/alz.70197
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