大多数肝细胞癌患者在首次就诊时已处于疾病晚期，失去可手术切除的机会，而接受根治性手术的患者中，仍有70%可能在术后5年出现疾病进展或复发。近10多年来，索拉非尼一直是晚期肝细胞癌的一线靶向标准用药，而随着临床对肿瘤免疫学的深入探索，以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗模式在肝细胞癌的治疗中不断获得新突破，进一步提升了肝细胞癌患者的临床获益。

当前，PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物的方案已是肝细胞癌的一线治疗策略，肝细胞癌患者有多种可选择的用药组合方案，但考虑到肝细胞癌的高发病率和高死亡率，以及不同国家和地区治疗方案的差异性，临床仍需探索更多肝细胞癌的一线治疗策略，以满足患者的未竟需求。

近日，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队领衔的HEPATORCH试验结果发表于《柳叶刀》子刊The Lancet Gastroenterology & Hepatology，该研究结果表明，相比于靶向标准用药，PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合VEGF抑制剂贝伐珠单抗作为肝细胞癌的一线治疗策略，显著延长了肝细胞癌患者的中位无进展生存期（PFS，5.8个月 vs. 4.0个月）和总生存期（OS，20个月 vs. 14.5个月），安全性可控。

文章表示，基于该方案所展示出的良好抗肿瘤疗效，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准该方案用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗。

截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

HEPATORCH试验是一项随机、开放标签、多中心、活性药物对照、3期临床试验，纳入年龄18~75岁的肝细胞癌患者326例。研究人员将符合入组要求的患者以1：1的比例随机分配接受以下治疗：

• 联合治疗组（162例）：特瑞普利单抗（240 mg，静脉注射，每3周一次）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉注射，每3周一次）；

• 标准治疗组（164例）：口服索拉非尼，每日2次。

该研究共同主要研究终点为经独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估确认的PFS和OS。截至2024年5月31日（也是OS最终分析截止时间），大多数患者已停止治疗，其中联合治疗组和标准治疗组分别有93%（151/162）和97%（159/164）的患者停止治疗，主要原因为疾病进展。

截至2022年8月10日（PFS主要分析截止时间），中位随访时间为9.4个月，联合治疗组和标准治疗组分别有63%（102/162）和68%（111/164）的患者出现疾病进展或死亡。结果显示，相比于标准治疗组，联合治疗组的中位PFS显著更长（5.8个月 vs. 4.0个月），联合治疗组患者发生疾病进展或死亡风险降低了31%（HR=0.69，95%CI：0.53~0.91，P=0.0086）。联合治疗组和标准治疗组6个月PFS率分别为48.7%和28.0%；1年PFS率分别为26.9%和13.1%。在不同性别、年龄等亚组中也观察到了类似的结果。

▲联合治疗组（蓝色）和标准治疗组（红色）PFS变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）

截至2024年5月31日，中位随访时间为16.4个月，联合治疗组和标准治疗组分别有64%（104/162）和77%（126/164）患者死亡。相比于标准治疗组，联合治疗组的中位OS显著更长（20个月 vs. 14.5个月），联合治疗组死亡风险降低了24%（HR=0.76，95%CI：0.58~0.99，P=0.039）。联合治疗组和标准治疗组1年OS率分别为64.7%和55.5%；2年OS率分别为41.7%和34.1%。在不同性别、年龄等亚组中也观察到了类似的结果。

▲联合治疗组（蓝色）和标准治疗组（红色）OS变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）

次要终点方面，无论是IRC以RECIST 1.1标准还是改良RECIST标准评估的相关指标，联合治疗组均优于标准治疗组。以RECIST 1.1标准为例，联合治疗组客观缓解率为25%（41/162），高于标准治疗组的6%（10/164）；联合治疗组疾病控制率更高[71%（115/162） vs. 65%（107/164）]；中位至疾病进展时间更长（6.9个月 vs. 4.1个月）。

安全性方面，联合治疗组和标准治疗组分别有98%（158/162）和99%（162/164）患者在治疗期间至少发生一次不良事件，主要为高血压、血小板降低、消化道出血等。两组分别有6%（9/162）和4%（7/164）的患者出现5级不良事件，发生率类似，主要为意识水平降低、多器官功能障碍等。研究者判断联合治疗组5级不良事件与特瑞普利单抗用药无关。此外，联合治疗组有23%（37/162）的患者发生了免疫相关不良事件，其中6%（10/162）为3级及以上，主要为口腔炎。安全性与既往相关研究相一致，未发现新的安全性信号。

文章表示，本次研究开始时，靶向标准用药仍是晚期肝细胞癌的主要一线治疗策略，当时在中国尚未有PD-1/PD-L1抑制剂与抗血管生成药物联用的方案获批用于治疗晚期肝细胞癌。总之，研究结果再次证实了PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物作为肝细胞癌一线治疗策略具有良好的协同效应，可显著延长患者中位PFS和OS，值得临床关注。

参考资料

[1] Yinghong Shi, Guohong Han, Jian Zhou, et al. Toripalimab plus bevacizumab versus sorafenib as first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma (HEPATORCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Published Online May 20, 2025. Lancet Gastroenterol Hepatol. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(25)00059-7

[2]国际肝胆胰协会,中国分会中华医学会外科学分会肝脏外科学组,中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会,陈孝平,夏锋.肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)[J].中华消化外科杂志,2023,22(3):293-315.

[3]梁军, 李丽. 肝癌免疫治疗策略的进展与思考 [J] . 中华消化外科杂志, 2021, 20(2) : 184-190. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201228-00809.

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