肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一，尤其是在中国，其发病率和死亡率均居高不下。近年来，尽管系统治疗在晚期HCC中取得了一定进展，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的中位无进展生存期（PFS）为6.9个月，中位总生存期（OS）为19.2个月，但仍存在显著未满足的临床需求，特别是在伴有失代偿性肝硬化和门静脉高压的高风险患者中。对于一线治疗失败的患者，寻找有效的二线治疗方案尤为重要。联合抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4免疫疗法作为HCC的一线治疗显示出良好的前景。PD-1/PD-L1阻断单独使用可能不足以激活肿瘤内的CD8+ T细胞，而抑制B7-CTLA-4通路则能增强CD8+ T细胞的激活和浸润。然而，已批准的HCC抗CTLA-4药物如伊匹木单抗和曲美木单抗虽然显示出疗效，但也引发了免疫相关不良事件（irAEs），并且在耗竭肿瘤内Foxp3+调节性T细胞（Tregs）方面能力有限。Porustobart（HBM4003）是一种由Harbour BioMed开发的新型抗CTLA-4单克隆抗体，通过增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和更有效地耗竭Tregs，展现出优于伊匹木单抗的抗肿瘤活性。特瑞普利单抗是一种在中国开发的PD-1单克隆抗体，已在晚期HCC的一线治疗中显示出显著疗效。本研究旨在评估Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期HCC二线治疗的初步疗效和安全性，并探索潜在的生物标志物。

方法

这是一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的I期临床试验，剂量递增部分旨在确定推荐的II期剂量，而剂量扩展部分则聚焦于Porustobart联合特瑞普利单抗在晚期HCC患者中的疗效和安全性。本文报告了该研究的剂量扩展部分。主要纳入标准包括：年龄≥18岁；经组织学确认的HCC；巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期或不适合手术和/或局部治疗的B期；一线未接受过抗PD-1/PD-L1治疗但至少接受过一种抗VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者（队列1）；或在一线抗PD-1/PD-L1治疗联合抗血管生成药物（如抗VEGFR-TKI药物或抗VEGF/VEGFR单克隆抗体）后进展的患者（队列2）。Porustobart的剂量基于临床前和临床数据确定为0.45 mg/kg，特瑞普利单抗的剂量为240 mg，每21天为一个治疗周期。患者接受治疗直至疾病进展、缺乏临床获益、不可耐受的毒性或患者退出。

研究结果

中位随访时间为15.9个月。26例患者可评估疗效，其中15例在队列1，11例在队列2。根据RECIST 1.1标准，6例患者（23.1%）达到部分缓解（PR），11例（42.3%）病情稳定（SD），9例（34.6%）疾病进展（PD），总体客观缓解率（ORR）为23.1%（95% CI 9.0-43.6），疾病控制率（DCR）为65.4%（95% CI 44.3-82.8）。所有客观缓解均出现在队列1的患者中，ORR为40.0%（95% CI 16.3-67.7），DCR为73.3%（95% CI 44.9-92.2）。相比之下，队列2患者未获得客观缓解，ORR为0，DCR为54.5%（95% CI 23.4-83.3）。达到客观缓解的患者中，靶病灶的最大缩小超过50%，缓解持续时间（DOR）范围为1.5至>15.0个月。中位PFS为4.2个月（95% CI 1.6-7.0），队列1的中位PFS数值上长于队列2，分别为5.7个月和3.8个月。1年PFS率分别为37%和10%。中位OS未达到，队列1的1年OS率为100%，显著高于队列2的40%。

安全性分析

所有患者均接受了至少一剂研究治疗。中位Porustobart治疗持续时间为65天，11例患者（39.3%）接受了超过4个治疗周期，5例患者（17.9%）完成了10个或更多周期。TEAEs发生率为96.4%（27例），其中16例（57.1%）为≥3级TEAEs。TRAEs发生率为89.3%（25例），13例（46.5%）为≥3级TRAEs。最常见的TEAEs为贫血（46.4%）、血小板计数减少（42.9%）、ALT升高（35.7%）和AST升高（35.7%）。SAEs发生率为42.9%（12例），其中9例（32.1%）被认为与治疗相关。所有SAEs均通过适当干预得到管理并在研究期间解决。4例患者（14.3%）因TEAEs停止治疗，但未发生治疗相关的致命事件。irAEs发生率为67.9%（19例），最常见的为肝功能异常（32.1%）和发热（21.4%）。尽管约三分之一的患者在治疗期间出现肝功能异常，但无患者发展为肝性脑病或研究药物相关的门静脉高压出血。两名患者的TBil升高>10 x ULN，三名患者同时出现AST和/或ALT升高（>3x ULN）和TBil升高（>2x ULN），其中一名患者报告了3级肝损伤伴1级腹水。因此，接受双重免疫治疗的患者发生肝失代偿的风险相对较低。

结论

本研究结果表明，Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期HCC的二线治疗，特别是在一线未接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，显示出良好的疗效和安全性。该组合疗法可能为晚期HCC患者提供新的治疗选择，但仍需进一步研究以验证其在更广泛人群中的有效性和安全性。

原始出处

Zhang, N., Liu, T., Luo, M., Hao, J., Qin, S., Zhang, Y., Wang, G., Chen, Y., Zhang, J., Gu, S., Niu, J., Xin, G., Yu, G., Guo, Y., Xu, C., Yao, J., Shen, J., Xu, A., Zhang, S., Yang, D., Gao, M., Luo, R., He, Y., Zheng, F., Cao, N., Tao, X. (2025). Porustobart(HBM4003) plus toripalimap as second-line therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a multicenter, open-label, phase I study. Journal of Thoracic Oncology, 3338. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2025.04.016.

Tags： Clin Cancer Res | Porustobart联合特瑞普利单抗作为晚期肝细胞癌二线治疗的I期研究：疗效与安全性分析