微生物与宿主的相互作用是目前研究热点之一，尤其是肠道及皮肤菌群。肠道微生态是人体第一大微生态系统，肠道菌群通过“肠-免疫轴”、“肠-皮肤轴”及“肠-脑轴”等途径参与了多种疾病的发生发展；皮肤微生态作为第二大微生态系统，与多种皮肤疾病的发生发展密切相关。皮肤微生态中的角质形成细胞通过表达模式识别受体，如Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)，感知和调节皮肤表面微生物的定植。TLR的适度激活能启动固有免疫清除病原菌，而TLR的过度表达可加重疾病的发生发展。

毛囊微生态的稳态对维持毛发及毛囊皮脂腺健康具有重要作用，其失衡与脱发性疾病及毛囊皮脂腺疾病的发生发展密切相关。近年来，多项孟德尔随机化实验揭示了皮肤附属器疾病与肠道、皮肤微生物的双向因果关系，表明三者之间存在相互作用。

毛囊微生态的概述

毛囊微生态是皮肤微生态的关键构成，由毛囊皮脂腺单位组成，毛囊环境潮湿且皮脂丰富，适宜棒状杆菌、葡萄球菌及丙酸杆菌等生长。毛囊微生物的构成分布受年龄、皮脂含量、温度、湿度和部位等影响。不同个体的同一部位的菌群分布具有相似性和相对稳定性。

健康毛囊的微生物群主要包括放线菌门、厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌门四大菌门，最常见菌属为棒状杆菌属(Corynebacterium)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)和葡萄球菌属(Staphylococcus)；最常见菌种为痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes， P.Acnes)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis，S.Epidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus  aureus，S.Aureus)。毛囊中最常见的真菌为马拉色菌属(Malassezia)，此外也有少量蠕形螨定植。

毛囊微生态的特征

1、物理特征：

皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，并包含毛囊、皮脂腺、汗腺等附属器。人类皮肤上有约500万个毛囊，其中头皮毛囊约10万个。皮脂腺通过毛囊自表皮向内贯通至皮下组织的结构特点，为微生物输送营养、微生物定植创造了便利的物理条件。表皮氧含量呈现梯度分布：表皮浅层与真层为富氧区，中间层因代谢耗氧形成乏氧区，而毛囊内部因缺乏毛细血管亦呈相对乏氧状态。这一氧分压梯度导致需氧菌和厌氧菌在毛囊不同区域分层定植。

2、免疫特征：

毛囊通过分泌β-防御素等抗菌肽构成固有免疫屏障，正常微生物定植能够刺激宿主产生抗菌肽，进而强化皮肤屏障功能，促进伤口愈合。此外，毛囊漏斗部和隆突部之间存在一条“免疫分水岭” ：毛囊漏斗部具有完全免疫能力，常充满皮脂腺和微生物，富含免疫细胞和细胞因子；毛囊隆突部和毛球是免疫豁免部位，可以阻止自身抗原呈递。上述特征导致不同毛囊部位的微生态系统各有特点，且与毛囊的功能和免疫状态密切关联。

肠道微生态和毛囊微生态

许多皮肤病与皮肤菌群和肠道微生态的改变有关。肠道菌群主要通过代谢和免疫来影响皮肤。一方面，肠道菌群在人体微量元素(如维生素K)合成中起关键作用，其代谢产物短链脂肪酸不仅维持肠道稳态，还调节全身免疫反应并影响皮肤微生物群；另一方面，肠道菌群能够产生IgA，并维持效应性T细胞与调节性T细胞的平衡。

当肠道屏障功能受损，肠道对食物抗原、病原体等的通透性增加，这些物质经血液循环在皮肤累积，干扰皮肤稳态，引发持续性免疫反应。毛囊作为皮肤重要的免疫反应元件和微生物培养室，在皮肤菌群和肠道微生态的交联中占据重要地位。近年提出了“肠-脑-毛囊轴”的新概念， 把毛囊微生态与肠道及大脑联系在一起，提示肠道与毛囊微生态之间或许存在更为精细的调控机制。然而，一项孟德尔随机化实验结果表明，在疾病状态下(如斑秃)的肠道微生物群和皮肤微生物群之间可能不存在因果关系。因此，肠道微生态与毛囊微生态之间的具体关联仍有待深入探究。

毛囊微生态与疾病

1、脱发性疾病：

脱发性疾病脱发可分为非瘢痕性脱发与瘢痕性脱发，这两者在皮脂腺数量、毛囊密度以及炎症浸润情况均存在显著性差异，形成不同的毛囊微生态。

P.Acnes的增加和S.Epidermidis的减少可能与非瘢痕性脱发相关。对P.Acnes敏感的罗红霉素，在体外实验中可促进毛干生长并提高生长期毛囊比例。因表皮生长因子受体(epidermal growth factor  receptor, EGFR)抑制剂治疗出现脱发者和头皮油腻的脱发者，在使用系统性多西环素治疗后，其脱发均有改善。S.Epidermidis是一种有益共生菌，其Cicaria菌株的培养上清液能增加毛囊血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子基因的表达，且经Cicaria活性成分处理后的毛囊毛干生长速度加快及生长期毛囊比例增加。瘢痕性脱发可能与S.Aureus计数升高有关，S.Aureus可通过破坏皮肤屏障功能，加剧皮肤炎症反应。

斑秃(alopecia areata，AA)：斑秃是一种炎症性、非瘢痕性脱发疾病，典型临床表现为突然出现的，边界清楚的脱发斑。研究发现，斑秃患者毛囊中存在细菌灶，且头皮菌群构成与健康人群存在差异，表现为菌群多样性增加，且与斑秃严重程度相关。斑秃患者头皮中P.Acnes比例升高，S.Epidermidis比例下降，同时在毛囊各个层面均检测到普雷沃氏菌和阿克曼氏菌。

普雷沃氏菌能够刺激Th17应答并激活TLR-2，导致IL-1和IL-23水平升高，干扰机体免疫平衡。阿克曼氏菌作为严格厌氧菌，其存在表明毛囊周围处于缺氧环境，促使P.Acnes过度生长，引起炎症反应。斑秃患者接受梅花针及微针治疗后，促进毛囊周围血液循环，改善缺氧情况，抑制厌氧菌生长。此外，斑秃患者使用含有后生元(包含益生菌及其代谢产物)的产品后，约48%患者毛发完全恢复，33%患者毛发明显再生，治疗效果显著优于安慰剂组。

传统观点认为，斑秃发病主要是由Th1/IFN-γ轴介导炎症反应所致；此外，Th2轴也参与斑秃发病及病程迁延，且常与特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)合并出现。肠道菌群的失衡可引起Th2型免疫偏移，增加AD发病风险。AD患者肠道内双歧杆菌等有益菌丰度降低，皮损中S.Aureus丰度升高，且与AD疾病严重程度呈正相关。度普利尤单抗、益生菌、光疗、保湿剂等治疗手段均可降低AD患者皮损中S.Aureus丰度。AD患者头皮S.Aureus数量增多，其产生的毒素也随之增加，皮肤炎症加剧，破坏皮肤屏障功能，并促使细菌抗原进入毛囊深层，加速或诱导斑秃发生。斑秃患者头皮毛囊存在菌群异常，且与脱发严重程度有关，而粪便移植和补充益生菌对部分斑秃患者治疗有效，推测其作用机制可能是通过改善斑秃毛囊微生态，调控斑秃的免疫偏移。

雄激素性脱发(androgenetic alopecia，AGA)：雄激素性脱发是一种慢性、进行性伴有毛囊微小化的脱发疾病。研究表明，AGA患者头皮表面以及毛囊中下部，P.Acnes和马拉色菌的丰度增加，而S.Epidermidis和棒状杆菌的丰度降低。

与斑秃情况类似，AGA患者头皮中P.Acne/S.Epidermidis的比例升高。在AGA患者微小化毛囊的中下部，P.Acnes丰度显著上升，而P.Acnes的丰度在AGA非微小化毛囊及健康人群毛囊之间并无显著差异。微小化毛囊中β-防御素和TLR2等基因表达显著上调，同时单核细胞和朗格汉斯细胞标记物也有所升高，这表明P.Acnes可能参与了AGA毛囊微小化的炎症过程。此外，AGA患者头皮中马拉色菌的丰度显著增加，并与AGA发病率呈正相关。

毛发扁平苔藓(lichen planopilaris，LPP)：毛发扁平苔藓是一种淋巴细胞性瘢痕性脱发，表现为不规则脱发斑，毛囊口减少或消失。前额纤维化性秃发(frontal fibrosing alopecia，FFA)是毛发扁平苔藓的特殊类型，主要表现为发际线上移与眉毛的脱失。LPP和FFA患者头皮中S.Aureus计数均显著上升，毛囊中β-防御素表达也明显升高。

研究发现，FFA的发病与防晒霜、清洁产品的使用以及用福尔马林拉直头发呈正相关，FFA患者食用荞麦及小米燕麦的比例也显著高于正常人，这些因素可能是导致患者毛囊微生态紊乱的原因之一。

脱发性毛囊炎(folliculitis decalvans，FD)：脱发性毛囊炎是一种具有破坏性且会造成永久性秃发的毛囊炎，从其脓疱中能够培养出S.Aureus。S.Aureus不仅广泛分布于FD患者的头皮，在皮损外也有存在，这表明患者的表皮屏障完整性遭到破坏，同时凸显了该菌的致病性。经过常规的抗菌治疗后，FD患者头皮的S.Aureus近乎消失，但菌群分布仍未恢复至正常状态。由此可见，菌群失调未能得到有效解除，这或许是导致FD病程呈现慢性迁延性的重要因素。

2、脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis，SD)：

脂溢性皮炎是一种常见于皮脂溢出部位的慢性、复发性、炎症性皮肤病。SD患者头皮表面的限制性马拉色菌、葡萄球菌属及链球菌属计数升高，而球形马拉色菌和P.Acnes计数下降。限制性马拉色菌能破坏皮肤屏障，不仅能将皮脂中的甘油三酯水解为游离脂肪酸，引起皮肤炎症反应、毛囊口角化异常及导管堵塞；还能通过TLR 促使角质形成细胞分泌细胞因子，如TNF-α、 IL-1、IL-6和IL-8，加重炎症反应，导致角质形成细胞过度增殖。头皮SD患者的炎症严重程度与马拉色菌丰度呈正相关。目前认为，葡萄球菌(尤其是S.Aureus)与表皮屏障损伤有关，其相对丰度与表皮屏障损伤、瘙痒和鳞屑评分呈正相关。丙酸杆菌丰度与皮肤含水量、生物素和其他维生素的合成代谢途径呈正相关，对维持头皮健康有作用。

酮康唑能减少头皮马拉色菌丰度，改善SD头皮红斑及鳞屑；二硫化硒洗剂具有抗真菌及抗细菌作用，可降低皮肤游离脂肪酸含量，两者都能显著降低葡萄球菌的丰度以改善SD症状。研究发现椰子油可增加对头皮有保护作用的P.Acnes和球形马拉色菌的丰度，减少致病性限制性马拉色菌丰度，改善SD症状。这表明恢复头皮微生态平衡是维持头皮稳态的一种新型治疗策略。

3、寻常痤疮(acne vulgaris)与反常痤疮(acne inversa)：

寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性皮肤病。寻常痤疮皮损以P.Acnes和S.Epidermidis菌群为主，特定类型的P.Acnes与寻常痤疮有明确相关性，益生菌与抗生素也已经广泛用于痤疮治疗。皮脂为P.Acnes提供营养及厌氧环境，P.Acnes促进卟啉合成引起皮肤炎症、激活TLR-2/4并促进IL-1α、IL-8和TNF-α表达，致使毛囊皮脂腺导管角化异常。有研究表明痤疮患者与健康人皮肤中P.Acnes丰度没有显著差异，提示P.Acnes感染参与痤疮的后续致病过程，影响痤疮进展。

反常痤疮是因毛囊闭锁导致毛囊皮脂腺单位受累的慢性、复发性炎症，好发于顶泌汗腺丰富区域，在头部可出现穿凿性脓肿性毛囊周围炎。反常痤疮以S.Aureus、卟啉单胞菌属和普雷沃氏菌属等计数升高为主，其中普雷沃氏菌可刺激Th17并激活TLR-2，导致IL-1和IL-23增加，参与反常痤疮的发病过程。

小结与展望

近年来，随着PCR扩增、16SrRNA测序及多组学等技术逐渐应用于皮肤微生物的检测，通过从头皮表面拭子到毛囊深层皮肤活检等取材方式，人们对头皮表皮至皮下组织的微生物分布、代谢特点及功能有更进一步的了解。毛囊微生态与毛囊皮脂腺疾病密切相关。在疾病状态下，毛囊内菌群分布呈现显著差异， 微生物与疾病进展、免疫反应之间存在一定联系，例如S.Aureus与皮肤屏障损害、脓疱及瘢痕性脱发相关；S.Epidermidi参与皮肤稳态的修复；马拉色菌与红斑鳞屑性皮损有关；P.Acnes与痤疮和非瘢痕性脱发相关；其他少见菌群共同构成复杂的微生态网络。

目前，菌群失衡究竟是主动参与疾病发生，还是仅为疾病的伴随现象，这有待进一步探究。未来研究可聚焦于特定菌群在疾病状态下的代谢功能，及其牵动的免疫通路和调控机制，并通过动物实验验证菌群与免疫致病机制的关系。本文涉及较少的肠道-皮肤-微生物轴也应纳入研究范畴，不同类型的益生菌、后生元及其衍生物也需精准应用于不同皮肤疾病的治疗。皮肤作为人体最大的器官，是维护健康的第一道防线，其微生态失衡与多种疾病有关，恢复菌群平衡有助于维持皮肤稳态，微生物治疗有望成为未来一种新型治疗策略。

参考文献：

1.杨逸枫,章星琪,叶艳婷.毛囊微生态与毛囊皮脂腺疾病[J/OL].中国皮肤性病学杂志. https://doi.org/10.13735/j.cjdv.1001-7089.202408115.

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4.其他文献略。

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