小关节骨关节炎 (FJOA) 是老年人群中常见的退行性疾病，然而其潜在的病理生理机制尚不清楚，目前的治疗策略仍局限于姑息性疼痛管理。

2025 年 4 月 25 日，中国医学科学院北京协和医院沈建雄和Chen Weiyun 共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Mechanical Load-Induced Upregulation of Talin2 through Non-Canonical Deubiquitination of OTUB1 Drives Facet Joint Osteoarthritis Pathogenesis”的研究论文。该研究系统地探索了 FJOA 的潜在治疗靶点和预防模式。蛋白质组学筛选和验证表明，Talin2 在 FJOA 样本中特异性上调。本研究采用免疫沉淀-质谱法、转录组 RNA 测序和生物信息学模拟分析，结合体内外实验，阐明了 Talin2 在 FJOA 中作用的分子机制。

FJOA 中 Talin2 表达水平的升高促进细胞外基质的降解并抑制其合成。研究发现，Talin2 通过非经典去泛素化以及与卵巢肿瘤结构域泛素醛结合蛋白 1 (OTUB1) 的直接相互作用来维持其稳定性。 C-C基序配体2 (CCL2) 是一种炎症趋化因子，已被证实是Talin2的靶基因。此外，机械负荷增强了Talin2/OTUB1相互作用，导致Talin2稳定化并增强非经典去泛素化。因此，Talin2调控CCL2表达并促进FJOA。鉴于Talin2能够被OTUB1稳定化并去泛素化，尤其是在机械负荷下，Talin2/OTUB1相互作用可能成为FJOA的一个有希望的治疗靶点。

小关节骨关节炎（FJOA）是最常见的退行性脊柱疾病，是老年人群慢性腰痛的主要原因，男性患病率为59.6%，女性为66.7%。流行病学数据显示，60-69岁人群发病率最高。目前的治疗策略仅限于药物治疗（对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药、骨骼肌松弛剂和抗抑郁药）和微创干预，包括关节内注射皮质类固醇、射频内侧支神经松解术和冷冻消融技术。FJOA的病理进展表现为小关节骨赘形成，伴有黄韧带肥大，这会导致腰椎管狭窄症的发生。尽管FJOA具有临床意义，但其作为公共卫生负担的认识仍远远不足，因此需要更加重视预防性干预，而非仅仅针对症状进行治疗。

小关节发挥着重要的生物力学功能，在提供旋转和屈伸稳定性的同时，促进轴向负荷传递。腰椎慢性生物力学超负荷是公认的脊柱退变加速因素，尤其是在椎间盘退变过程中，负荷重新分配会增加小关节应力，从而加速FJOA的进展。这些病理力学观察结果强烈表明，慢性机械超负荷是FJOA发展的主要致病机制，值得进一步研究其内在的分子机制。

蛋白质组学分析显示，与对照组相比，FJOA标本中Talin2的表达显著上调。 Talin2 是一个分子量为 270 kDa 的蛋白质，其结构与 Talin1 相似（氨基酸序列同源性为 74%），但在整合素激活模式以及与细胞外基质 (ECM) 和细胞骨架的桥接相互作用方面存在功能差异。Talin2 与整合素相互作用，促进癌细胞侵袭过程中由侵袭足介导的基质降解和牵引力的产生。Talin2 的 N 端头部包含一个非典型 FERM 结构域，可与 β-整合素尾部结合；C 端杆状结构包含黏着斑蛋白和肌动蛋白结合位点。C 端杆状结构中的结合位点通过力激活的 α-螺旋交换机制暴露，从而增强黏着斑蛋白的募集。Talin2 的机械传感特性源于其独特的结构，该结构可采用不同的构象来支持不同的信号通路，并在不同的力阈值下表现出类似开关的行为，从而实现精确的机械响应。

图1（图源自Advanced Science ）

采用免疫沉淀-质谱法系统地表征了Talin2相互作用组，从而能够精确鉴定其结合伙伴。卵巢肿瘤结构域泛素醛结合蛋白1 (OTUB1)属于卵巢肿瘤结构域蛋白酶(OTU)亚家族，是一种阻断泛素化的去泛素化酶。泛素化是一种以单泛素化或多泛素化形式发生的酶促级联反应，对细胞稳态至关重要。作为一种OTU结构域去泛素化酶，OTUB1通过其去泛素化酶活性直接抑制泛素化，或通过N端α螺旋延伸与泛素偶联的雌二醇(E2)结合，从而阻止泛素转移。在我们的研究中，PhosphoSitePlus预测的K1543并非Talin2中唯一的泛素化位点，这表明OTUB1进行的是非规范的去泛素化。OTUB1C91A突变体保留了其抑制泛素化的能力，而OTUB1D88A突变体则完全消除了这种抑制功能，表明Asp88（D88）是一个功能位点。在非规范去泛素化过程中，OTUB1优先与泛素结合的E2结合，从而限制泛素的转移。此外，OTUB1/E2的结合表面会干扰E2和E3之间的相互作用，进一步抑制泛素化。

敲低Talin2表达后，我们进行了转录组RNA测序，以系统地鉴定下游调控靶点。趋化因子C-C基序配体2 (CCL2) 是一种炎症趋化因子，属于CC趋化因子超家族，由位于17q11.2染色体上的CCL2基因编码。在类风湿性关节炎中，单核细胞通过CCL2与趋化因子受体CCR2的相互作用被募集到滑膜，并分化为巨噬细胞和破骨细胞。此外，CCL2/CCR2信号的激活已被证明会在小鼠骨关节炎中募集巨噬细胞、加剧滑膜炎并损伤软骨。

本研究表明，在FJOA软骨组织中上调的Talin2与OTUB1直接相互作用，并经历OTUB1介导的非经典去泛素化。Talin2促进CCL2的上调，从而加速FJOA的发病机制。机械负荷增强了 Talin2/OTUB1 蛋白结合，建立了一种新的机械生物学途径，通过该途径机械过载加剧了炎性关节退化。

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501046

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