对于符合Milan标准的肝细胞癌（HCC）患者，肝移植（LT）是一种有效的治疗方法。

2025 年 5 月 12 日，杭州医学院临床医学院徐骁、浙江大学郑树森、大连医科大学第二附属医院王立明、青岛大学蔡金贞、杭州市第一人民医院凌孙彬共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Multi-omic analysis reveals a CAF-stemness-governed classification in HCC liver transplant recipients beyond the Milan criteria”的研究论文。本研究旨在定义与生存相关的分子生物学特征，帮助精确识别超出Milan标准且具有可接受结果的HCC患者。
在衍生队列中，使用RNA测序（RNA-seq）、蛋白质组学景观和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）对肿瘤组织进行综合分析。基于转录组学，在推导队列中确定了总生存期有显著差异的三个亚组，并在一个独立队列中对这些发现进行了验证。利用RNA-seq和蛋白质组学进行的深入生物信息学分析表明，癌症相关成纤维细胞（CAFs）对癌症干性的促进可能是在高危HCC患者中观察到的阴性生物学特征的原因。ATAC-seq鉴定了调控转录的关键因子，可能是桥接CAF浸润和干性的桥梁。最后，研究证明了CXCL12通过CXCR4促进XRCC5来维持肝癌细胞的干性。

肝移植（LT）是治疗肝细胞癌（HCC）的根治性方法，特别适用于符合Milan标准的候选者（单个肿瘤直径为≤5cm，或最多3个肿瘤，每个肿瘤直径为≤3cm;无肝外转移;无肝外转移;无主要血管受累）。符合米兰标准的肝细胞癌患者接受肝移植的5年总生存率（OS）通常为70%。多年来一直有人提出要扩大肝移植的标准。在过去的20年里，修订和扩大了选择标准。扩大标准主要表现为肿瘤形态增加，包括肿瘤大小和数目。肝移植前高甲胎蛋白（AFP）值也与较高的HCC复发风险相关。

随着基因组学、转录组学和蛋白质组学等系统生物学技术的发展，参与HCC启动和进化的分子机制不断被发现。综合多组学分析揭示了几种与特定分子特征和临床结局相关的HCC分子亚型。对于超出米兰标准的HCC受者，祖细胞标志物的基因集可用于预测移植后较差的生存。以多种免疫细胞和基质细胞为特征的肿瘤免疫微环境（TIME）是促进肿瘤转移的驱动因素。特定的细胞成分与免疫抑制的TIME密切相关，可能促进肝移植前HCC转移到血流中。

在中国，肝细胞癌占所有成人LT受者的40%以上，大多数肝细胞癌病例与乙型肝炎病毒（HBV）有关。然而，很少有研究探讨HBV相关HCC肝移植受者的生存相关分子生物学特征。在本研究中对中国LT队列中超出Milan标准的HBV相关HCC进行了多组学分析。肿瘤组织的综合分析涉及RNA测序（RNA-seq）、蛋白质组学景观和转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）的分析。为LT候选者选择建立了转录组亚组模型，并在独立队列中进行了验证。此外，研究进行了反卷积分析以跟踪细胞类型的组成，并确定了与LT后患者生存率差相关的CAF干性特征。ATAC-seq揭示了桥接CAF浸润和癌症干性的关键因素。

图1研究设计示意图（摘自Nature Communications）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59745-8

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