编者按

慢乙肝与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的共病现象使慢乙肝的自然病程更加复杂，既往研究表明，代谢负担和MASLD会增加慢乙肝患者肝硬化和肝细胞癌的风险，但MASLD及其相关代谢风险因素对全因死亡率和特定原因死亡率的影响尚不明确。近日，国立台湾大学医学院附设医院苏东弘教授团队在Journal of Hepatology发表最新研究成果，揭示了MASLD及代谢负担在慢乙肝合并脂肪性肝病（SLD）患者死亡风险中的关键作用。

研究方法

本研究为回顾性队列研究，纳入了2006年至2021年间诊断为慢乙肝合并SLD的≥ 20岁的患者，共计8,718名，其中SLD定义为肝脏回声较肾皮质或脾脏增强，并伴有光束衰减。根据患者是否存在MASLD（定义为合并≥ 1项代谢危险因素，包括超重、血糖异常、高血压、高甘油三酯血症或高胆固醇血症）将其分为MASLD组（n = 6,562）及非MASLD组（n = 2,156）。

研究的主要终点为全因死亡率。肝脏相关死亡定义为肝癌、肝硬化或其他与肝病相关的原因导致的死亡，癌症相关死亡定义为由除肝癌以外的所有癌症导致的死亡。

研究结果

01 患者特征

相较于非MASLD组，MASLD组患者的平均年龄、男性比例、BMI显著更高，基线HBV DNA水平及HBeAg阳性率较低。经过中位随访期9.1年，MASLD组和非MASLD组分别有289名（4.4%）和45名（2.1%）患者死亡（P < 0.001）。

表1 慢乙肝合并SLD患者基线特征及实验室数据

02 代谢负担增加慢乙肝合并脂肪性肝病患者的全因及特定原因死亡风险

MASLD组全因死亡率显著高于非MASLD组（10年累积死亡率：5.2% vs. 2.2%，aHR = 1.79，95%CI：1.24 - 2.58，P = 0.002）。进一步分析发现，代谢负担的增加呈剂量依赖性地提高全因死亡风险，相比于无代谢异常的患者，合并1 ~ 2项代谢异常的患者，全因死亡风险提高1.63倍（95% CI: 1.11 - 2.37，P = 0.012），代谢异常≥ 3项的患者则提高2.16倍（95% CI: 1.45 - 3.22，P < 0.001）。多种敏感性分析均验证了结果的稳健性。除代谢负担以外，多因素分析显示的全因死亡预测因素还包括年龄、肝硬化及ALT水平。

图1 MASLD（左）及代谢负担（右）对慢乙肝合并SLD患者全因死亡率的影响

代谢负担对各种原因死亡率的影响呈现异质性：

• 肝脏相关死亡：每增加1项代谢异常，风险升高1.23倍（亚分布风险比 [sHR]=1.23，P = 0.014）；

• 心血管相关死亡：每增加1项代谢异常，风险升高1.52倍（sHR = 1.52，P = 0.011）；

• 癌症相关死亡：无显著关联（sHR = 1.13，P = 0.1）。

图2代谢负担对各种原因死亡率的影响

03 血糖异常呈剂量依赖性增加慢乙肝合并脂肪性肝病患者死亡风险

血糖异常在慢乙肝合并SLD患者中的影响尤为突出（均与基线HbA1c < 6%的患者相比）：

• 基线HbA1c 6 - 8%的患者，全因死亡风险提高1.47倍（95% CI: 1.05 - 2.06，P = 0.025）；

• 基线HbA1c > 8%的患者，全因死亡风险提高3.33倍（95% CI: 2.11 - 5.24，P < 0.001）；

• 基线HbA1c > 8%的患者，肝脏相关死亡风险提高4.04倍（95% CI: 1.83 - 8.96，P < 0.001）。

此外，糖尿病患者中，血糖控制不佳与更高的全因死亡风险相关（HbA1c ≥ 8.0% vs. < 8.0%，aHR：1.69，95% CI 1.04 - 2.73，P = 0.033），使用胰岛素患者的死亡风险显著高于未使用者（aHR: 2.32）。

04 新发代谢危险因素增加慢乙肝合并脂肪性肝病患者死亡风险

随访期间的新发糖尿病、高血压或体重增加显著增加了死亡风险：

• 新发糖尿病：aHR：2.26，95% CI: 1.71 - 2.98，P < 0.001。

• 新发高血压：aHR：2.03，95% CI: 1.50 - 2.75，P < 0.001。

• 随访期间BMI增加至≥ 25 kg/m²：aHR：2.63，95% CI: 1.24 - 5.58，P = 0.012。

05 无论代谢负担如何，脂肪性肝病可降低全因死亡率

研究还发现，SLD本身可能对慢乙肝患者的全因死亡率具有保护作用：

• 与非SLD患者相比，SLD患者的全因死亡风险较低（HR: 0.62，95% CI: 0.53 - 0.74，P < 0.001）。

• 在无代谢功能障碍的患者中，SLD患者的全因死亡风险更低（HR: 0.45，95% CI: 0.28 - 0.75，P = 0.002）。

• 即使合并代谢功能障碍，SLD患者的全因死亡率仍低于非SLD患者。

图3 合并SLD（A）和SLD/代谢负担状态（B）对全因死亡率的影响

肝霖君有话说

本研究清晰地揭示了MASLD及代谢负担在慢乙肝合并SLD患者死亡风险中的核心作用，虽然SLD使部分患者的预后反而优于非SLD患者，但当SLD合并代谢功能障碍（即MASLD）时，代谢负担成为决定死亡风险的主要因素，强调了代谢异常在慢乙肝管理中的重要性。因此，针对慢乙肝合并MASLD患者的个体化干预方案应包括糖尿病管理、血压控制及体重管理，以降低患者的长期死亡风险，改善患者预后。

参考文献：

Huang S C, Su T H, Tseng T C, et al. All-cause and cause-specific mortality in patients with chronic hepatitis B and concurrent steatotic liver disease[J]. Journal of Hepatology, 2024.

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