多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶三联化疗（DCF 方案）作为HER2阴性晚期食管腺癌和食管胃结合部腺癌（AEG）一线治疗方案的疗效，被证实优于双联化疗。但该方案较高的毒副作用限制了其临床应用。当前，临床上探索了基于多西他赛的三联方案，如FLOT方案和改良FLOT方案（也称TFOX方案）已成为晚期胃癌一线治疗策略，其中FLOT方案指氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛的三联化疗方案，而TFOX方案指在FOLFOX方案（亚叶酸钙+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶）的基础上增加多西他赛的化疗方案。但目前尚不明确FOLFOX方案和TFOX方案作为HER2阴性晚期AEG一线治疗策略时效果是否存在差异。

近期，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的一项研究结果显示，在HER2阴性晚期AEG一线治疗中，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善限制平均无进展生存期（PFS，7.52个月 vs. 6.62个月）、中位总生存期（OS，15.08个月 vs. 12.65个月）和客观缓解率（ORR，62.3% vs. 53.4%），未发现新的安全性信号。TFOX方案更有望成为这部分患者的一线治疗新选择。

截图来源：The Lancet Oncology

PRODIGE 51-FFCD-GASTFOX是一项开放标签、多中心、随机、3期临床试验，纳入2016年12月19日至2022年12月26日期间，法国96家医疗中心局部晚期不可切除或转移性AEG成人患者507例。所有患者此前均未接受过治疗、HER2阴性、东部肿瘤协作组体能评分为0或1分、器官功能良好。研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受FOLFOX方案（253例）或TFOX方案（254例）。

截至2024年7月3日，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有7例（3%）和3例（1%）仍在接受治疗，治疗中止的主要原因是疾病进展。中位随访时间为42.8个月，参与研究的TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位PFS分别为7.59个月和5.98个月。进一步进行12个月限制平均生存时间（RMST，某一特定时间点t患者的平均时间，或t年预期寿命）分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组限制平均PFS分别为7.52个月和6.62个月，组间差异有统计学意义（P=0.0013）。

▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后30个月的PFS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）

TFOX方案组和FOLFOX方案组患者中位OS分别为15.08个月和12.65个月，相比于FOLFOX方案组，TFOX方案组患者死亡风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.68~0.99，P=0.048）。

▲TFOX方案组（红色）和FOLFOX方案组（蓝色）患者随机分组后40个月的中位OS率趋势对比（图片来源：参考文献[1]）

事后分析显示，TFOX方案组和FOLFOX方案组患者12个月OS率分别为59.65%和52.63%；18个月OS率分别为39.53%和29.52%。事后亚组探索性分析显示，年龄＜70岁（HR=0.76）、东部肿瘤协作组体能评分0分（HR=0.65）、具有弥漫性组织学亚型（HR=0.59）的患者，采用TFOX方案患者的死亡风险均低于采用FOLFOX方案患者。

在至少有一个可测量病灶的患者中，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有157例（62.3%）和132例（53.4%）的患者达到客观缓解（P=0.045）；分别有219例（86.9%）和192例（77.7%）的患者达到疾病控制（P=0.0072）。

安全性方面，共有498例患者接受对应研究方案，其中TFOX方案组和FOLFOX方案组中位持续治疗时间分别为5.62个月和5.13个月，中位治疗周期分别为12个周期和11个周期。治疗期间，TFOX方案组和FOLFOX方案组分别有244例（98%）和247例（99%）的患者发生不良事件，常见的3级和4级不良事件为腹泻、神经病变、中性粒细胞减少和疲劳。未发现新的安全性信号。

总之，本次研究结果显示，相比于FOLFOX方案，TFOX方案可显著改善AEG患者的多项生存指标数据，安全性可控。因此，对于无法使用免疫治疗或靶向药物治疗的AEG患者，TFOX方案或为新的治疗选择。未来可考虑通过生物标志物，找到更能从中获益的人群进行治疗，并探索与PD-1抑制剂或claudin18.2抑制剂联用的效果。研究指出，当前研究团队正在筹备GASTFOX2研究，旨在针对HER2阴性且PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者，对比FOLFOX方案联合PD-1抑制剂与TFOX方案联合PD-1抑制剂的疗效。

参考资料

[1]Zaanan A, Bouché O, de la Fouchardière C, et al. TFOX versus FOLFOX in first-line treatment of patients with advanced HER2-negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (PRODIGE 51- FFCD-GASTFOX): an open-label, multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Apr 23:S1470-2045(25)00130-5. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00130-5.

Tags： 《柳叶刀》子刊：死亡风险直降18%，62%患者客观缓解！晚期胃癌一线治疗新选择