背景：肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其高侵袭性、转移潜能和化疗耐药性显著限制了手术切除、靶向治疗和免疫治疗等常规治疗方法的临床疗效。尽管分子靶向治疗的应用（如索拉非尼）部分改善了患者预后，但其疗效受到肿瘤异质性和药物毒性的限制，迫切需要探索新的治疗策略。近年来，铁死亡，一种新的程序性细胞死亡模式，由于其独特的铁-依赖的脂质过氧化机制。研究表明，HCC细胞对由于代谢异常引起的铁死亡高度敏感，包括铁积累和谷胱甘肽耗尽。因此，靶向调节铁死亡相关通路可能是突破HCC管理中现有治疗瓶颈的关键策略。

黄芪-莪术药对（ACHP）源于张锡纯所著《医学衷中参西录》中的理冲汤，其用药比为1∶1，是中医药治疗肿瘤的经典方剂。在中国，ACHP作为中药复方制剂的一部分，在临床上已被广泛应用于多种肿瘤的治疗，理冲汤通过改善肠道菌群组成和调节上皮-间质转化促进大肠癌细胞凋亡。以ACHP为主要成分的肝复乐胶囊改善了HCC患者的肠道微生物群组成和代谢特征。黄芪甲苷，黄芪中的一种生物活性成分，通过降低细胞表面PD-L1水平有效发挥抗HCC作用，并通过miR-135 b-5 p/CNDP 1途径消除PD-L1相关的免疫抑制。莪术中的莪术醇通过诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞，通过Hotair/EZH 2/组蛋白轴抑制肝癌细胞增殖和转移。ACHP及其活性成分的抗肝癌作用已经明确，但从现代医学角度阐明ACHP抗肝癌机制的研究还很少。

目的：评价ACHP抗肝癌的疗效并探讨其作用机制。

方法：采用肿瘤体积、器官指数、H&E染色、肝肾因子等指标评价ACHP体内抗肝癌的有效性和安全性。采用UPLC-Q-TOF-MS/MS鉴定ACHP血清代谢产物。采用转录组学、网络药理学和分子对接等方法筛选ACHP抗肝癌的关键靶点和潜在作用机制。采用MTT法、集落形成实验和特异性检测试剂盒评价ACHP含药血清对肝癌细胞铁死亡的影响和诱导作用。采用免疫组织化学方法检测体内替铁死亡相关蛋白和途径的表达。

结果：与单独使用的两种中药相比，ACHP显著抑制肿瘤增殖，并显示出良好的安全性。在正离子和负离子模式下，共鉴定出75种血清代谢产物。转录组学结果表明，铁死亡在ACHP抗肝癌过程中起关键作用。网络药理学和分子对接结果表明，ACHP的抗肝癌作用可能与EGFR/AKT/mTOR通路和HIF-1α/HO-1/GPX4轴有关。体内外实验进一步证明，ACHP通过EGFR/AKT/mTOR通路抑制致癌信号，同时通过HIF-1α/HO-1/GPX4轴诱导脂质过氧化相关的铁死亡，从而抑制HepG2细胞增殖和HCC小鼠肿瘤生长。

结论：ACHP通过抑制EGFR/AKT/mTOR信号通路和诱导HIF-1α/HO-1/GPX4轴介导脂质过氧化相关的铁死亡来发挥其作用，建立了从化合物鉴定到机制验证的药理学链条，显示了ACHP作为铁死亡诱导剂靶向治疗肝癌的潜力。

原始出处：

Wang C, Shi CH, Bai HY, et al. Astragali radix - Curcumae rhizoma herb pair suppresses hepatocellular carcinoma through EGFR/AKT/mTOR pathway and induces lipid peroxidation-related ferroptosis via HIF-1α/HO-1/GPX4 axis. J Ethnopharmacol. Published online April 30, 2025. doi:10.1016/j.jep.2025.119912

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