缺血性心脏病是全球主要的致死原因之一。ATP敏感钾离子通道(K_ATP)是降低心脏缺血损伤的重要靶点。酪氨酸磷酸化作为动态可逆的蛋白质翻译后修饰，通过精密调控离子通道活性参与心脏电生理稳态维持。然而，酪氨酸磷酸化调控K_ATP通道的分子机制及其在心肌缺血损伤中的作用仍有待揭示。

2025年4月19日，苏州大学杨华乾团队在国际学术期刊Basic Res Cardiol发表题为“Tyrosine phosphorylation of Kir6.2 subunit negatively regulates cardiac K_ATP channel activity”的研究成果，揭示了EGFR激酶和PTP1B磷酸酶通过酪氨酸磷酸化调控心肌K_ATP通道活性的分子机制。 

该研究使用蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂Genistein处理急性分离的成年小鼠心肌细胞，发现Genistein上调K_ATP通道电流幅度。为了探究酪氨酸磷酸化影响K_ATP通道的机制，研究团队将心肌K_ATP通道的组成亚基Kir6.2/SUR2A进行外源表达，发现Genistein不影响K_ATP通道细胞膜表达量和单通道电导，通过降低ATP敏感性提高K_ATP通道开放概率。 

为了明确K_ATP通道的酪氨酸磷酸化位点，研究团队对K_ATP通道的Kir6.2亚基的7个潜在位点进行了逐一突变，结果表明Kir6.2亚基的Y258位点是K_ATP通道的功能性酪氨酸磷酸化位点。 

分子动力学模拟分析野生型和Y258F突变体K_ATP通道的整体结构稳定性以及ATP与通道分子的结合强度，结果表明，与野生型K_ATP通道相比，Y258F突变体的ATP分子与通道质量中心之间的距离增大，Y258F突变削弱了ATP与通道的结合。膜片钳结果验证表明，Y258F突变的K_ATP通道的ATP敏感性降低。 

研究团队进一步对心肌细胞中调节K_ATP通道酪氨酸磷酸化的激酶与磷酸酶进行分析，结果表明，表皮生长因子受体EGFR与蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B共同调控心肌K_ATP通道的酪氨酸磷酸化水平。EGFR激酶抑制剂AG556增大心肌K_ATP通道电流，且在离体小鼠心脏缺血再灌注模型中，AG556显著减小心脏梗死面积。 

综上所述，本研究揭示了EGFR激酶和PTP1B磷酸酶通过Kir6.2亚基的Y258位点调节心肌K_ATP通道酪氨酸磷酸化水平。酪氨酸磷酸化水平的下降通过减弱K_ATP通道的ATP敏感性促进K_ATP通道的开放，并在小鼠心脏缺血再灌注模型中表现出显著的心脏保护作用。 

苏州大学唐仲英医学研究院杨华乾教授、苏州大学生命科学学院肖飞副教授、苏州大学附属第四医院周亚峰教授为论文的共同通讯作者；苏州大学硕士研究生支亚婷、杨彬为论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和江苏省高层次人才项目的资助。

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https://link.springer.com/article/10.1007/s00395-025-01108-x

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